ПОЛУЧЕНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ ВОДОРАСТВОРИМОЙ ФОРМЫ АНЕСТЕЗИНА
Аннотация
Актуальной является задача получения хорошо растворимых и биологически активных лекарственных веществ. Один из методов решения данной проблемы заключается во введении в структуру биологически активных соединений углеводных остатков. Главным преимуществом таких модифицированных препаратов является то, что они более активны и менее токсичны. Конденсацией анестезина с глюкозой получен этиловый эфир п-(N-α-D-глюкопиранозид)аминобензойной кислоты. Проведены его комплексное исследование с помощью ЯМР-спектроскопии, высокоэффективной жидкостной хроматографии, элементного состава, а также сравнительный анализ липофильных свойств анестезина и гликозилированного аналога и получен профиль потенциальной мишень-специфичной активности последнего. Полученный продукт, по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии, представляет смесь исходного анестезина и его гликозилированного аналога, соотношение веществ в смеси составляет 30 % и 68,5 % соответственно. По данным ЯМР-спектроскопии в этиловом эфире п-(N-α-D-глюкопиранозид)аминобензойной кислоты присутствуют две группы сигналов (в области 3,32-3,76 и 4,62~4,80 м.д.), соответствующие разным типам атомов водорода: входящих в состав гидроксогрупп и связанных с углеродом. Показано, что введение глюкозного фрагмента в структуру анестезина приводит к снижению значения коэффициента липофильности и увеличению его растворимости в воде. Существенная разность в растворимости анестезина и продукта его конденсации с глюкозой была доказана ЯМР-спектроскопией и использована для их разделения: анестезин был удален из смеси растворением в хлороформе. Проведен виртуальный скрининг и получен профиль потенциальной биоактивности гликозилированного анестезина. Установлено, что этиловый эфир п-(N-α-D-глюкопиранозид)аминобензойной кислоты будет принимать участие в метаболизме углеводов, аминокислот и липидов.
Для цитирования:
Волкова Т.Г., Таланова И.О. Получение и исследование водорастворимой формы анестезина. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2018. Т. 61. Вып. 6. С. 35-40
Литература
Shinde A.J. Solubilization of Poorly Soluble Drugs: A Review. Available at: http://www.pharmainfo.net/reviews/ solubiliza-tion-poorly-soluble-drugs-review. 2009. N 21.
Isaeva G.A., Isaev P.P. MM/QM analysis of the biological activity of anesthetics. Almanac of modern science and education. Tambov: Gramota. 2012. V. 65. N 10. P. 88-90 (in Russian).
Bruhova I., Tikhonov D.B., Zhorov B.S. Access and binding of local anesthetics in the closed sodium channel. Mol. Pharmacol. 2008. V. 74. N 4. P. 1033-1045.
Sarymzakova R.K., Abdurashitova Yu.A., Dzhaman-baev Zh.A. The ways of lowering the toxicity and increasing the selectivity of drugs. Vestn. Mosk. un-ta. Ser. 2. Khimiya. 2006. V. 47. N 3. P. 242-244 (in Russian).
Krishnaiah Y.S.R. Pharmaceutical Technologies for Enhancing Oral Bioavailability of Poorly Soluble Drugs. J. Bioequiva-lence Bioavailability. 2010. V. 2. N 2. P. 028-036. DOI: 10.4172/jbb.1000027.
Gening M.L., Titov D.V., Grachev A.A., Gerbst A.G., Yudina O.N., Shashkov A.S., Chizhov A.O., Tsvetkov Y.E., Nifantiev N.E. Synthesis, NMR, and Conformational Studies of Cyclic Oligo-(1→6)-β-D-Glucosamines. Eur. J. Org. Chem. 2010. Р. 2415-2422. DOI: 10.1002/ejoc.201090031.
Kalpana P., Manish S., Dinesh S.K., Surendra J.K. Solid dispersion: approaches, technology involved, unmet need & challenges. Drug Invention Today. 2010. V. 2. N 7. P. 349-357.
Mashkovskiy M.D. Medicines. M.: Novaya volna. 2012. 1216 р. (in Russian).
Pribytkova L.N., Gus’kov S.A., Dushkin A.V., Pisareva S.I. Mechanochemical preparation of water soluble composites based on quercetin. Chem. Nat. Compounds. 2011. V. 47. N 3. P. 373-376. DOI: 10.1007/s10600-011-9937-x.
Dushkin A.V., Suntsova L.P., Khalikov S.S. Mechanochemical technology to improve the solubility of medicinal substanc-es. Fundament. Issled. 2013. N 1–2. Р. 448-457 (in Russian).
Kulakov I.V., Nurkenov O.A., Ilin A.I., Kulmanov M.E. N-aminoglycosides: methods of synthesis, structure and biologi-cal activity. Karaganda: Glasir. 2010. 156 p. (in Russian).
ACD/NMR Processor Academic Edition, www.acdlabs.com.
PASS, http://pharmaexpert.ru/passonline.
Eleftheriou P., Geronikaki A., Hadjipavlou-Litina D., Vicini P., Filz O., Filimonov D., Poroikov V., Chaudhaery S.S., Roy K.K., Saxena A. Fragment-based design, docking, synthesis, biological evaluation and structure-activity relationships of 2-benzo/benzisothiazolimino-5-aryliden-4-hiazolidinones as cycloxygenase/lipoxygenase inhibitors. Eur. J. Med. Chem. 2012. V. 47. N 1. P. 111-124.
Filz O.A., Lagunin A.A., Filimonov D.A., Poroikov V.V. In silico fragment-based drug design using PASS approach. SAR & QSAR Environ. Res. 2012. V. 23. N 3-4. P. 279-296.
Chieh-Ming Hsieh, Shu Wang, Shiang-Tai Lin, Sandler S.I. A Predictive Model for the Solubility and Octanol−Water Partition Coefficient of Pharmaceuticals. J. Chem. Eng. Data. 2011. V. 56. N 4. P. 936-945. DOI: 10.1021/je1008872.
Warnke S., Seo J., Gewinner S., Schöllkopf W., von Helden G., Boschmans J., Sobott F., Scrivens J.H., Bleiholder C., Bowers M.T., Pagel K. Protomers of Benzocaine: Solvent and Permittivity Dependence. J. Am. Chem. Soc. 2015. V. 137. N 12. P. 4236-4242. DOI: 10.1021/jacs.5b01338.
Strichartz G.R., Sanchez V., Arthur G.R., Chafetz R., Martin D. Fundamental properties of local anesthetics. II. Meas-ured octanol: buffer partition coefficients and pK~ values of clinically used drugs. Anesth. Analg. 1990. V. 71. N 2. P. 158-170. DOI: 10.1007/BF03012520.
Ma L., Ramachandran C., Weiner N.D. Bulk Organic Solvent–Water Systems as a Possible Model To Predict Alkyl p-Aminobenzoate Partitioning in Liposomes. J. Pharm. Sci. 1992. V. 81. N 11. P. 1104-1108. DOI: 10.1002/jps.2600811113.
Handbook of pharmacist. Ed. by A.I. Tentsova. M.: Meditsina. 1981. 386 p. (in Russian).
