СИНТЕЗ НОВЫХ ГИБРИДНЫХ МОЛЕКУЛ С ФРАГМЕНТАМИ 1,3,5-ТРИАЗИНА И ГИДРОХИНОЛИНА
Аннотация
Предложен метод синтеза гибридных молекул на платформе 1,3,5-триазина, содержащих фармакофорные фрагменты 2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина, 4-арил-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина, индолина и пиперидина. Полученные соединения являются перспективными для изучения их биологического действия. Метод синтеза включает взаимодействие индолин-1-илимидогуанидина и пиперидин-1-илимидогуанидина с сероуглеродом с образованием 4-амино-6-(индолин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-тиола и 4-амино-6-(пиперидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-тиола, соответственно. 4-Амино-6-R-1,3,5-триазин-2-тиолы имеют два нуклеофильных центра: амино- и меркаптогруппу, поэтому могут быть введены в последующие реакции с электрофильными реагентами, например, алкилгалогенидами. При их алкилировании N-хлорацетилпроизводными гидрохинолинов образуются гибридные гетероциклические матрицы: 2-((4-амино-6-(индолин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)тио)-1-(2,2,4-триметилхинолин-1(2H)-ил)этан-1-оны, 2-((4-амино-6-(пиперидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)тио)-1-(2,2,4-триметилхинолин-1(2H)-ил)этан-1-оны, 2-((4-амино-6-(индолин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)тио)-1-(4-(4-арил-2,2,4-триметил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этан-1-оны и 2-((4-амино-6-(пиперидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)тио)-1-(4-(4-арил-2,2,4-триметил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этан-1-оны. Структура полученных соединений охарактеризована методами высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-детектированием, а также 1Н и 13С ЯМР-спектроскопии. Для соединений, имеющих в своей структуре фрагмент дигидрохинолина, характеристическим является синглет СН-протона пиридинового цикла гидрохинолинового фрагмента, который виден в области 5,56-5,61 м.д. В свою очередь в спектрах соединений с фрагментом тетрагидрохинолина присутствует характеристический сигнал СН2-группы гидропиридинового цикла хинолинового фрагмента в виде двух наборов мультиплетов при 0,99-1,09 и 1,61-1,71 м.д. Наличие в молекулах нескольких фармакофорных фрагментов обусловливает высокую вероятность проявления биологической активности. На примере 2-((4-амино-6-(пиперидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)тио)-1-(2,2,4-триметилхинолин-1(2H)-ил)этан-1-онов продемонстрирована антикоагулянтная активность, обусловленная ингибирующим действием в отношении фактора свертываемости крови Xa. В ходе проведенных исследований получена серия новых гибридных молекул на платформе 1,3,5-триазина, содержащих дополнительно линеарно связанные гидрохинолиновый и индолиновый (пиперидиновый) циклы. Проведен первичный скрининг антикоагулянтной активности, показана умеренная активность 2-((4-амино-6-(пиперидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)тио)-1-(2,2,4-триметилхинолин-1(2H)-ил)этан-1-онов в отношении фактора свертываемости Xа.
Для цитирования:
До Ван Куи, Фунг Тхи Чинь, Столповская Н.В., Потапов А.Ю., Шихалиев Х.С. Синтез новых гибридных молекул с фрагментами 1,3,5-триазина и гидрохинолина. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2023. Т. 66. Вып. 4. С. 17-26. DOI: 10.6060/ivkkt.20236604.6802.
Литература
Meunier B. Hybrid molecules with a dual mode of action: dream or reality? Accounts Chem. Res. 2008. V. 41. N 1. P. 69-77. DOI: 10.1021/ar7000843.
Prasher P., Sharma M., Aljabali A.A., Gupta G., Negi P., Kapoor D.N., Dua K. Hybrid molecules based on 1,3,5-triazine as potential therapeutics: A focused review. Drug Develop. Res. 2020. V. 81. N 7. P. 837-858. DOI: 10.1002/ddr.21704.
Desai N., Trivedi A., Pandit U., Dodiya A., Kameswara Rao V., Desai P. Hybrid bioactive heterocycles as potential antimicrobial agents: a review. Mini Rev. Med. Chem. 2016. V. 16. N 18. P. 1500-1526. DOI: 10.2174/1389557516666160609075620.
Diab H.M., Salem M.E., Abdelhamid I.A., Elwahy A.H. Synthesis of novel star-shaped molecules based on a 1,3,5-triazine core linked to different heterocyclic systems as novel hybrid molecules. RSC Adv. 2020. V. 10. N 72. P. 44066-44078. DOI: 10.1039/D0RA09025E.
Guo H., Diao Q.P. 1,3,5-Triazine-azole Hybrids and their Anticancer Activity. Curr. Top. Med. Chem. 2020. V. 20. N 16. P. 1481-1492. DOI: 10.2174/1568026620666200310122741.
Modapa S., Tusi Z., Sridhar D., Kumar A., Siddiqi M.I., Srivastava K. Search for new pharmacophores for antimalarial activity. Part I: synthesis and antimalarial activity of new 2-methyl-6-ureido-4-quinolinamides. Bioorg. Med. Chem. 2009. V. 17. N 1. P. 203-221. DOI: 10.1016/j.bmc.2008.11.021.
Shiraki H., Kozar M.P., Melendez V., Hudson T.H., Ohrt C., Magill A.J., Lin A.J. Antimalarial activity of novel 5-aryl-8-aminoquinoline derivatives. J. Med. Chem. 2011. V. 54. N 1. P. 131-142. DOI: 10.1021/jm100911f.
Fakhfakh M.A., Fournet A., Prina E., Mouscadet J.F., Franck X., Hocquemiller R., Figadère B. Synthesis and biological evaluation of substituted quinolines: potential treatment of protozoal and retroviral coinfections. Bioorg. Med. Chem. 2003. V. 11. N 23. P. 5013-5023. DOI: 10.1016/j.bmc.2003.09.007.
Massari S., Daelemans D., Manfroni G., Sabatini S., Tabarrini O., Pannecouque C., Cecchetti V. Studies on anti-HIV quinolones: new insights on the C-6 position. Bioorg. Med. Chem. 2009. V. 17. N 2. P. 667-674. DOI: 10.1016/j.bmc.2008.11.056.
Sulimov A., Ilin I., Kutov D., Shikhaliev K., Shcherbakov D., Pyankov O., Stolpovskaya N., Medvedeva S., Sulimov V. New Chemicals Suppressing SARS-CoV-2 Replication in Cell Culture. Molecules. 2022. V. 27. N 17. P. 5732. DOI: 10.3390/molecules27175732.
Fu H.G., Li Z.W., Hu X.X., Si S.Y., You X.F., Tang S., Wang Y.X., Song D.Q. Synthesis and biological evaluation of quinoline derivatives as a novel class of broad-spectrum antibacterial agents. Molecules. 2019. V. 24. N 3. P. 548. DOI: 10.3390/molecules24030548.
Malghani Z., Khan A.U., Faheem M., Danish M.Z., Nadeem H., Ansari S.F., Maqbool M. Molecular docking, antioxidant, anticancer and antileishmanial effects of newly synthesized quinoline derivatives. Anti-Cancer Agents Med. Chem. 2020. V. 20. N 13. P. 1516-1529. DOI: 10.2174/1871520620666200516145117.
Kartsev V., Shikhaliev K.S., Geronikaki A., Medvedeva S.M., Ledenyova I.V., Krysin M.Y., Sokovic M. Appendix A. dithioloquinolinethiones as new potential multitargeted antibacterial and antifungal agents: Synthesis, biological evaluation and molecular docking studies. Eur. J. Med. Chem. 2019. V. 175. P. 201-214. DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.04.046.
Kryl’skii E.D., Chupandina E.E., Popova T.N., Shikhaliev K.S., Medvedeva S.M., Verevkin A.N., Mittova V.O. 1-Benzoyl-6-hydroxy-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline exerts a neuroprotective effect and normalises redox homeo-stasis in a rat model of cerebral ischemia/reperfusion. Meta-bolic Brain Disease. 2022. V. 37. N 4. P. 1271-1282. DOI: 10.1007/s11011-022-00928-3.
Medvedeva S.M., Shikhaliev K.S. Synthesis of 4,5-dihydro-1H-[1,2]dithiolo[3,4-c]quinoline-1-thione deriva-tives and their application as protein kinase inhibitors. Molecules. 2022. V. 27. N 13. P. 4033. DOI: 10.3390/molecules27134033.
Kryl'skii E.D., Sinitsyna D.A., Popova T.N., Shikhaliev K.S., Medvedeva S.M., Matasova L.V., Mittova V.O. The new antioxidant 1-benzoyl-6-hydroxy-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline has a protective effect against carbon tetra-chloride-induced hepatic injury in rats. J. Biomed. Res. 2022. V. 36. N 6. P. 423- 434. DOI: 10.7555/JBR.36.20220098.
Van Quy D., Van Hung N., Stolpovskaya N., Kruzhilin A., Olshannikova S.S., Holyavka M., Shikhaliev K. An efficient synthesis of novel 4-aryl-2-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrimido[1,2-a][1,3,5]triazin-6(2H)-ones and their antibacterial activity. Molbank. 2022. V. 2022. N 3. P. M1417. DOI: 10.3390/M1417.
Singh S., Mandal M.K., Masih A., Saha A., Ghosh S.K., Bhat H.R., Singh U.P. 1,3,5‐Triazine: A versatile pharma-cophore with diverse biological activities. Archiv der Pharmazie. 2021. V. 354. N 6. P. 2000363. DOI: 10.1002/ardp.202000363.
Lim F.P.L., Dolzhenko A.V. 1,3,5-Triazine-based analogues of purine: From isosteres to privileged scaffolds in medicinal chemistry. Eur. J. Med. Chem. 2014. V. 85. N 6. P. 371-390. DOI: 10.1016/j.ejmech.2014.07.112.
Tashchilova A., Podoplelova N., Sulimov A., Kutov D., Ilin I., Panteleev M., Sulimov V. New blood coagulation factor XIIa inhibitors: molecular modeling, synthesis, and experimental confirmation. Molecules. 2022. V. 27. N 4. P. 1234. DOI: 10.3390/molecules27041234.
Novichikhina N.P., Ashrafova Z.E., Ledenyova I.V., Podoplelova N.A., Panteleev M.A., Shikhaliev Kh.S. Syn-thesis and anticoagulant activity of new functionally substi-tuted 4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-2-ones. Zhurn. Org. Khim. 2022. V. 58. N 9. P. 965-974 (in Russian). DOI: 10.31857/S0514749222090051.
Potapov A.Yu., Paponov B.V., Podoplelova N.A., Panteleev M.A., Polikarchuk V.A., Ledenyova I.V., Stolpov-skaya N.V., Kryl'skii D.V., Shikhaliev Kh.S. Synthesis and study of new 2H-pyranoquinolin-2-one-based inhibitors of blood coagulation factors Xa and XIa. Izv. Akad. Nauk. Ser. Khim. 2021. V. 70. N 3. P. 492-497 (in Russian). DOI: 10.1007/s11172-021-3114-6.
Potapov A.Yu., Paponov B.V., Podoplelova N.A., Panteleev M.A., Potapov M.A., Ledenyova I.V., Stolpovskaya N.V., Shikhaliev Kh.S. Synthesis of 2H-pyrano[3,2-g]quinolin-2-ones containing a pyrimidinone moiety and characterization of their anticoagulant activity via inhibition of blood coagulation factors Xa and XIa. Khim. Geterocycl. Soed. 2021. V. 57. N 5. P. 574-580 (in Russian). DOI: 10.1007/s10593-021-02945-z.
Novichikhina N., Ilin I., Tashchilova A., Sulimov A., Kutov D., Ledenyova I., Krysin M., Shikhaliev K., Gantseva A., Gantseva E., Podoplelova N., Sulimov V. Synthesis, docking, and in vitro anticoagulant activity assay of hybrid derivatives of pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-2(1H)-one as new inhibitors of factor Xa and factor XIa. Molecules. 2020. V. 25. N 8. P. 1889. DOI: 10.3390/molecules25081889.
Novichikhina N.P., Skoptsova A.A., Shestakov A.S., PotapoA. Y.V, Kosheleva E.A., Kozaderov O.A., Ledenyova I.V., Podoplelova N.A., Panteleev M.A., Shikhaliev K.S. Synthesis and anticoagulant activity of new ethylidene and spiro derivatives of pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-2-ones. Russ. J. Org. Chem. 2020. V. 56. N 9. P. 1550-1556 (in Russian). DOI: 10.1134/S107042802009008.
Ustinov I.I., Khlytin N.V., Blokhin I.V., Shumsky A.N., Shakhkel'dyan I.V., Atroshchenko Yu.M., Kobrakov K.I. Interaction of hydride σ-complex of 5,7-dinitro-8-hydroxyquinoline with salts of aromatic diazo compounds. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2019. V. 62. N 11. P. 85-95 (in Russian). DOI: 10.6060/ivkkt.20196211.5916.
Vostrikova T.V., Kalaev V.N., Potapov A.Yu., Manakhelokhe G.M., Shikhaliev K.S. Use of new compounds of the quinoline series as growth and yield stimulants of agricultural crop. Periodico tche Quimica. 2021. V. 18. N 38. P. 123-136. DOI 10.52571/PTQ.v18.n38.2021.9_VOSTRIKOVA_pgs_ 123_136.pdf.
Vostrikova T.V., Kalaev V.N., Potapov A.Y., Potapov M.A., Shikhaliev K.S. Use of new compounds of the quinoline series as effective stimulants of growth processes. Periodico tche Quimica. 2020. V. 17. N 35. P. 781-790. DOI: 10.52571/PTQ.v17.n35.2020.66_VOSTRIKOVA_pgs_781 _790.pdf.
Vostrikova T.V., Kalaev V.N., Medvedeva S.M., Novichikhina N.P., Shikhaliev K.S. Synthesized organic compounds as growth stimulators for woody plants. Periodico tche quimica. 2020. V. 17. N 35. P. 327-337. DOI: 10.52571/PTQ.v17.n35.2020.29_ VOSTRIKOVA_pgs_327 _337.pdf.
Choi O., Kim J., Kim J.G., Jeong Y., Moon J.S., Park C.S., Hwang I. Pyrroloquinoline quinone is a plant growth promotion factor produced by Pseudomonas fluorescens B16. Plant Physiol. 2008. V. 146. N 2. P. 657. DOI: 10.1104/pp.107.112748.
Manohar S., Khan S.I., Rawat D.S. Synthesis of 4‐aminoquinoline‐1,2,3‐triazole and 4‐aminoquinoline‐1,2,3‐triazole‐1,3,5‐triazine Hybrids as Potential Antimalarial Agents. Chem. Biol. Drug Design. 2011. V. 78. N 1. P. 124-136. DOI: 10.1111/j.1747-0285.2011.01115.x.
Bhat H.R., Singh U.P., Thakur A., Ghosh S.K., Gogoi K., Prakash A., Singh R.K. Synthesis, antimalarial activity and molecular docking of hybrid 4-aminoquinoline-1,3,5-triazine derivatives. Exper. Parasitol. 2015. V. 157. P. 59-67. DOI: 10.1016/j.exppara.2015.06.016.
Bhat H.R., Ghosh S.K., Prakash A., Gogoi K., Singh U.P. In vitro antimalarial activity and molecular docking analysis of 4‐aminoquinoline‐clubbed 1,3,5‐triazine derivatives. Lett. Appl. Microbiol. 2012. V. 54. N 5. P. 483-486. DOI: 10.1111/j.1472-765X.2012.03234.x.
Bhat H.R., Singh U.P., Gahtori P., Ghosh S.K., Gogoi K., Prakash A., Singh R.K. Synthesis, docking, in vitro and in vivo antimalarial activity of hybrid 4‐aminoquinoline-1,3,5‐triazine derivatives against wild and mutant malaria parasites. Chem. Biology Drug Design. 2015. V. 86. N 3. P. 265-271. DOI: 10.1111/cbdd.12490.
Patel R.V., Kumari P., Rajani D.P., Chikhalia K.H. A new class of 2-(4-cyanophenylamino)-4-(6-bromo-4-quinolinyloxy)-6-piperazinyl(piperidinyl)-1,3,5-triazine analogues with antimicrobial/antimycobacterial activity. J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2012. V. 27. N 3. P. 370-379. DOI: 10.3109/14756366.2011.592491.
Picozzi M., Landolfi R., De Cristofaro R. Effects of protons on the thrombin-fibrinogen interaction. Eur. J. Biochem. 1994. V. 219. P. 1013-1021. DOI: 10.1111/j.1432-1033.1994.tb18584.x.
Xue Y.J., Li M.Y., Jin X.J., Zheng C.J., Piao H.R. Design, synthesis and evaluation of carbazole derivatives as po-tential antimicrobial agents. J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2021. V. 36. N 1. P. 296-307. DOI: 10.1080/14756366.2020.1850713.
Zhang T.Y., Yu Z.K., Jin X.J., Li M.Y., Sun L.P., Zheng C.J., Piao H.R. Synthesis and evaluation of the antibacterial activities of aryl substituted dihydrotriazine derivatives. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2018. V. 28. N 9. P. 1657-1662. DOI: 10.1016/j.bmcl.2018.03.037.
Shapiro S.L., Isaacs E.S., Parrino V.A., Freedman L. Guanamines. V. chloromethylguanamines. J. Org. Chem. 1961. V. 26. N 1. P. 68-74. DOI: 10.1021/jo01060a015.
Tsitsa P., Antoniadou-Vyza E., Hamodrakas S.J., Eli-opoulos E.E., Tsantili-Kakoulidou A., Lada-Hytiroglou E., Berghe D.V. Synthesis, crystal structure and biological properties of a new series of lipophilic s-triazines, dihydro-folate reductase inhibitors. Eur. J. Med. Chem. 1993. V. 28. N 2. P. 149-158. DOI: 10.1016/0223-5234(93)90007-2.
Maarouf A.R., Farahat A.A., Selim K.B., Eisa H.M. Synthesis and antiviral activity of benzimidazolyl- and triazolyl-1,3,5-triazines. Med. Chem. Res. 2012. V. 21. N 6. P. 703-710. DOI: 10.1007/s00044-011-9574-8.
Vanderhoek R., Allen G., Settepani G.A. Bis(dimethylamino)-s-triazinyl antiinflammatory agents. J. Med. Chem. 1973. V. 16. N 11. P. 1305-1311. DOI: 10.1021/jm00269a021.
Shah M.H., Deliwala C.V., Sheth U.K. Synthesis and diuretic activity of 2-amino-4-arylamino-6-mercapto-s-triazines and related derivatives. J. Med. Chem. 1968. V. 11. N 6. P. 1167-1171. DOI: 10.1021/jm00312a015.
Shapiro S.L., Parrino V.A., Rogow E., Freedman L. Hypoglycemic agents. II. 1-3 Arylbiguanides. J. Am. Chem. Soc. 1959. V. 81. N 14. P. 3725-3728. DOI: 10.1021/ja01523a059.
Makowska A., Sączewski F., Bednarski P.J., Sączewski J., Balewski Ł. Hybrid molecules composed of 2,4-diamino-1,3,5-triazines and 2-imino-coumarins and coumarins. Synthesis and cytotoxic properties. Molecules. 2018. V. 23. N 7. P. 1616. DOI: 10.3390/molecules23071616.
Shikhaliev K.S., Pigarev V.V., Ermolova G.I., Soloveov A.S. New functional derivatives of 2,2,4-trimethyl-hydroquinolines. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2000. V. 43. N 3. P. 137-139 (in Russian).
Shikhaliev K.S., Medvedeva S.M., Pigarev V.V., Solov'ev A.S., Shatalov G.V. New heterocyclic compounds derived from 8-R-4,4-dimethyl-2,3-dithiolo-[5, 4-c]quinoline-1-thiones. Zurn. Obshch. Khim. 2000. V. 70. N 3. P. 450-452 (in Russian).
