The СИНТЕЗ, МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ДОКИНГ И ИЗУЧЕНИЕ in-vitro АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТИ ИМИНОДИГИДРОФУРАНОВ, СОДЕРЖАЩИХ 4-ТИАЗОЛИДИНОНОВОЕ КОЛЬЦО
Аннотация
Инфекции, вызываемые микробами, являются основной причиной смерти во всем мире. Растущая устойчивость различных патогенных бактерий, включая E. coli, S. aureus и грибы Candida, к антибиотикам и противогрибковым препаратам стала в последние годы серьезной проблемой общественного здравоохранения. Ограниченное количество антибиотиков для лечения инфекций и постоянное развитие устойчивости к используемым антимикробным и противогрибковым препаратам представляют собой серьезную проблему. Открытие новых, безопасных и высокоэффективных антибактериальных и противогрибковых соединений против патогенов является очень актуальной задачей. 2-Имино-2,5-дигидрофураны являются N-содержащими аналогами O-содержащих биологически активных соединений. Учитывая высокую биологическую активность производных 2-оксо-2,5-дигидрофурана и 4-тиазолидинона, были изучены in silico и in vitro антибактериальные и противогрибковые свойства синтетических соединений, содержащих иминодигидрофурановые и 4-тиазолидиноновые кольца. Мы синтезировали соединения этил-2-(4-оксо-2-((4-метил-5,5-диалкил-3-(алкил(арил, бензил, циклоалкил)карбамоил)фуран-2(5H)-илиден)гидразоно)тиазолидин-5-илиден)ацетат 3a-3i и 2-(4-оксо-2-((4-метил-5,5-диалкил-3-(алкил(арил, бензил, циклоалкил)карбамоил)фуран-2(5Н)-илиден)гидразоно)тиазолидин-5-ил)уксусная кислота 5a-5i, содержащие иминодигидрофурановые и тиазолидиноновые кольца, путем последующей реакции присоединения Михаэля/гетероциклизации из иминодигидрофурановых тиосемикарбазонов. Соединения 2-(4-оксо-2-((4,5,5-триметил-3-карбамоил)фуран-2(5Н)-илиден)гидразоно)тиазолидин-5-ил)уксусная кислота (5a), 2-(4-оксо-2-((4,5,5-триметил-3-фенилкарбамоил)фуран-2(5Н)-илиден)гидразоно)тиазолидин-5-ил)уксусная кислота (5d), 2-(4-оксо-2-((4,5,5-триметил-3-бензилкарбамоил)фуран-2(5Н)-илиден)гидразоно)тиазолидин-5-ил)уксусная кислота (5g), 2-(4-оксо-2-((4-метил-5,5-пентаметилен-3-бензилкарбамоил)фуран-2(5Н)-илиден)гидразоно)тиазолидин-5-ил)уксусная кислота (5h) обладают выраженной антимикробной активностью против 3 патогенных микроорганизмов. Результаты показали, что тестируемые организмы испытали заметное ингибирование роста грибков и бактерий. Профили ADMET показали, что эти соединения, особенно 2-(4-оксо-2-((4-метил-5,5-пентаметилен-3-бензилкарбамоил)фуран-2(5Н)-илиден)гидразоно)тиазолидин-5-ил)уксусная кислота (5h), с самой высокой абсорбцией в кишечнике человека, обладают благоприятными характеристиками для дальнейшей оптимизации и разработки. Хотя они проявляют гепатотоксичность, уточнение их фармакокинетических свойств имеет важное значение для продвижения этих соединений в качестве потенциальных противомикробных агентов.
Для цитирования:
Токмаджян Г.Г., Карапетян Л.В., Сукиасян А.Г., Чайлян С.Г., Капаварапу Р., Мадоян Р.А. Синтез, молекулярный докинг и изучение in-vitro антимикробной активности иминодигидрофуранов, содержащих 4-тиазолидиноновое кольцо. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2026. Т. 69. Вып. 2. С. 78-91. DOI: 10.6060/ivkkt.20266902.7272.
Литература
Abdul-Rida N.A., Mohammed K.T. New biaryl derivatives of diclofenac drug: synthesis, molecular docking and their biological activity study as anticancer and antioxidant agents. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2024. V. 67. N 12. P. 47-53. DOI: 10.6060/ivkkt.20246712.7071.
Lyadov V.A., Makrushin D.E., Denislamova E.S., Maslivets A.N., Triandafilova G.A., Solodnikov S.I. Syn-thesis and analgesic activity of methyl-1-antipyryl-4-aroyl-2,3-dioxo-2,3,5,10-tetrahydrobenzo[b]pyrrolo[2,3-e][1,4]diazepine-10a(1H)-carboxylates. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2024. V. 67. N 5. P. 17-23 (in Russian). DOI: 10.6060/ivkkt.20246705.6939.
Khazimullina Yu.Z., Gimadieva A.R. Synthesis and antiradical activity of conjugates of uracil derivatives with amino acids. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2023. V. 66. N 2. P. 36-44 (in Russian). DOI: 10.6060/ivkkt.20236602.6652.
Deng J.C. Viral–bacterial interactions–therapeutic implications. Influenza Other Respir. Viruses. 2013. V. 7. P. 24-35. DOI: 10.1111/irv.12174.
Pfaller M. A., Diekema D.J. Epidemiology of Invasive Candidiasis: A Persistent Public Health Problem. Clin. Microbiol. Rev. 2007. V. 20. P. 133–163. DOI: 10.1128/CMR.00029-06.
WHO fungal priority pathogens list to guide research, development and public health action. Geneva, Switzerland. 2022.
Godzishevskaya A.A., Lopashinova E.P., Kurasova M.N., Kritchenkov A.S., Andreeva O.I. Mechanical, antibacterial and antiproliferative properties of iridium- and rhodium-containing chitosan films. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2023. V. 66. N 8. P. 92-98. DOI: 10.6060/ivkkt.20236608.6782.
Tripathi C., Gupta S.J., Fatima G.N., Sonar P.K., Verma A., Saraf S.K. 4-Thiazolidinones: The advances continue Eur. J. Med. Chem. 2014. V. 72. P. 52–77. DOI: 10.1016/j.ejmech.2013.11.017.
Mishchenko M., Shtrygol S., Kaminskyy D., Lesyk R. Thiazole-bearing 4-thiazolidinones as new anticonvulsant agents. Sci. Pharm. 2020. V. 88. N 1. P. 16-30. DOI: 10.3390/scipharm88010016.
Nazeef M., Neha K., Ali S., Ansari K., Danish M., Tiwari S.K., Yadav V., Siddiqui I.R. Visiblelight-promoted C–N and C–S bonds formation: A catalyst and solvent-free photo-chemical approach for the synthesis of 1,3-thiazolidin-4-ones. J. Photochem. Photobiol. A: Chem. 2020. V. 390. P. 112347-112354. DOI: 10.1016/j.jphotochem.2019.112347.
Popiołek Ł., Piątkowska-Chmiel I., Gawro´nska-Grzywacz M., Biernasiuk A., Izdebska M., Herbet M., Sysa M., Malm A., Dudka J., Wujec M. New hydrazide-hydrazones and 1,3-thiazolidin-4-ones with 3-hydroxy-2-naphthoic moiety: Synthesis, in vitro and in vivo studies. Biomed. Pharmacother. 2018, V. 103. P. 1337–1347. DOI: 10.1016/j.bmc.2016.04.06.
Pejovi´c A., Mini´c A., Jovanovi´c J., Peˇsi´c M., Komatina D.I., Damljanovi´c I., Stevanovi´c D., Mihailovi´c V., Katani´c J., Bogdanovi´c G.A. Synthesis, characterization, antioxidant and antimicrobial activity of novel 5-arylidene-2-ferrocenyl-1,3-thiazolidin-4-ones. J. Organomet. Chem. 2018. V. 869. P. 1–10. DOI: 10.1016/j.jorganchem.2018.05.014.
Agrawal N. Synthetic and therapeutic potential of 4-thiazolidinone and its analogs. Curr. Chem. Lett. 2021. V. 10. P. 119–138. DOI: 10.5267/j.ccl.2020.11.002.
Avetisyan A.A., Tokmadjyan G.G. Biologically active derivatives of 2-butene and 3-butene-4-olides. Chem. J. Arm. 1993. V. 46. N 3–4. P. 219–236 (in Russian).
Avetisyan A.A., Tokmadjyan G.G. Achievement of chemistry of 2-butene 4-olides. Chem. J. Arm. 2007. V. 60. N 4. P. 698–712 (in Russian). DOI: 10.46991/PYSU:B/2020.54.1.012.
Tokmajyan G.G., Karapetyan L.V., Paronikyan R.V., Stepanyan H.M. Synthesis and antibacterial activity of new derivatives of 2-oxo-2,5-dihydrofu¬rans containing an oxo-thiazolidinylidene ring. Proc. Yerevan State Univ. (Chem. Bi-ol.). 2020. V. 54. N 1. P. 12–16.
Husain, A.; Khan, Sh.A.; Iqbal, M.A.; Asif, M. Insights into the chemistry and therapeutic potential of furanones: A versatile pharmacophore. Eur. J. Med. Chem. 2019. V. 171. P. 66-92. DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.03.021.
Villamizar-Mogotocoro A.-F., Leon-Rojas A.F., Urbina-Gonzalez J.M. Δα,β-Butenolides [Furan-2(5H)-ones]: Ring Construction Approaches and Biological Aspects - A Mini-Review. Mini-Rev. Org. Chem. 2020. V. 17. N 8. P. 922-945. DOI: 10.2174/1570193X17666200220130735.
Badovskaya L.A., Poskonin V.V., Tyukhteneva Z.I. 2(5H)-Furanone and 5-Hydroxy-2(5H)-furanone: Reactions and Syntheses Based on Them. Russ. J. Gen. Chem. 2021. V. 91. N 2. P. 133-153. DOI: 10.1134/S1070363221020018.
Fan H., Wei X., Si-Tu M.-X., Lei Y.-H., Zhou F.-G., Zhang C.-X. γ-Aromatic Butenolides of Microbial Source – A Review of Their Structures, Biological Activities and Biosynthesis. Chem. Biodiversity. 2022. V. 19. N 6. P. e202200208. DOI: 10.1002/cbdv.202200208.
Avetisyan A.A., Karapetyan L.V., Paronikyan R.V., Stepanyan G.M. Synthesis and antibacterial activity of new 2.5-dihydrofuran derivatives. Pharm. Chem. J. 2011. V. 45. N 3. P. 156–158. DOI: 10.1007/s11094-011-0582-2.
Avetisyan A.A., Karapetyan L.V., Paronikyan R.V., Stepanyan G.M. Synthesis and antibacterial activity of 4-(2-R-vinyl) derivatives of functionally substituted 2,5-dihydrofurans. Pharm. Chem. J. 2011. V. 45. N 12. P. 723–724. DOI: 10.1007/s11094-012-0711-6.
Tokmajyan G., Karapetyan L., Paronikyan R., Stepanyan H. Synthesis and antibacterial activity studies of new 2-N-substituted-2,5-dihydrofuran-3-carboxamides. Pol. Sci. J. 2018. V. 7. P. 7–11.
Tokmajyan G.G., Karapetyan L.V., Paronikyan R.V., Stepanyan H.M. Synthesis and antibacterial activity studies of new 2-N-substituted-2,5-dihydrofuran-3-carboxamides. Proc. Yerevan State Univ. (Chem. Biol.). 2019. V. 53. N 3. P. 156–160.
Karapetyan L.V., Tokmajyan G.G. Catalyst-Free Synthesis of New Iminodihydrofurans Containing Thiazolidinone Ring. Chemistry Select. 2022. V. 7. N 44. P. e20220274. DOI: 10.1002/slct.202202745.
Karapetyan L.V., Tokmajyan G.G. Synthesis of New De-rivatives of 2-Imino-2,5-dihydrofurans Containing 4-Oxothiazolidine Ring. Russ. J. Gen. Chem. 2023. V. 93. N 3. P. 506-512. DOI: 10.1134/S1070363223030076.
Karapetyan L.V., Tokmajyan G.G., Makaryan G.M. Synthesis of Novel 2-(N-Substituted)imino-2,5-dihydrofuran-3-carboxamides Containing a Thiourea Residue and an Oxothiazolidinylidene Ring. Russ. J. Org. Chem. 2019. V. 55. N 11. P. 1806–1808. DOI: 10.1134/S1070428019110265.
Karapetyan L.V., Tokmajyan G.G., Paronikyan R.V. Synthesis and Antibacterial Activity of New Polyheteroconju-gated and Dinuclear Systems Based on N-Substituted 2-Imino-2,5-dihydrofuran-3-carboxamides. Russ. J. Org. Chem. 2021. V. 57. N 1. P. 131–134. DOI: 10.1134/S1070428021010206.
Guidelines for conducting preclinical studies of medicinal products. Pt. 1. Ed. by A.N. Mironov. M.: I-vo Grif i K. 2012. P. 109-254 (in Russian).
Mashkovsky M.D. Medicines. M.: Novaya Volna. 2020. 1216 p. (in Russian).
Dallakyan S., Olson A.J. Small-Molecule Library Screening by Docking with PyRx. In: Chemical Biology. Methods in Molecular Biology. Ed. by J. Hempel, C. Williams, C. Hong. 2015. V. 1263. NY.: Humana Press. DOI: 10.1007/978-1-4939-2269-7_19.
Day M.A., Jarrom D., Christofferson A.J., Graziano A.E., Anderson J.L.R, Searle P.F., Hyde E.I. , White S. A. The structures of E. coli NfsA bound to the antibiotic nitrofurantoin; to 1,4-benzoquinone and to FMN. Biochem. J. 2021. V. 478. N 13. P. 2601-2617. DOI: 10.1042/BCJ20210160.
Hargrove T.Y., Friggeri L., Wawrzak Z., Qi A., Hoekstra W.J., Schotzinger R.J., York J.D., Guengerich F.P., Lep-esheva G.I. Structural analyses of Candida albicans sterol 14-demethylase complexed with azole drugs address the molecular basis of azole-mediated inhibition of fungal sterol biosyn-thesis. J. Biol. Chem. 2017. V. 292. N 16. P. 6728-6743. DOI: 10.1074/jbc.M117.778308.
Pettersen E.F., Goddard T.D., Huang C.C., Meng E.C., Couch G.S., Croll T.I., Morris J.H., Ferrin T.E. UCSF ChimeraX: Structure visualization for researchers, educators, and developers. Protein Sci. 2021. V. 30. N 1. P. 70-82. DOI: 10.1002/pro.3943.
Pires D.E.V., Blundell T.L., Ascher D.B. pkCSM: Predicting Small-Molecule Pharmacokinetic and Toxicity Properties Using Graph-Based Signatures. J. Med. Chem. 2015. V. 58. N 9. P. 4066–4072. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00104.
