СИНТЕЗ, IN SILICO ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ, ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ И ТОКСИЧНОСТИ НОВОГО ГИБРИДНОГО СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ МЕТИЛНИТРОТРИАЗОЛОНА И ТЕТРАЗОЛА
Аннотация
В представленном исследовании разработана эффективная методология целенаправленного синтеза нового гибридного гетероциклического соединения, объединяющего в единой молекуле 2-метил-5-нитро-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-оновый и 1H-тетразольный гетероциклы, связанные между собой метиленовым мостиком. Ключевыми этапами синтеза являются: реакция N-алкилирования активированной солевой формы 2-метил-5-нитро-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-онового синтона хлорацетонитрилом и последующая катализируемая реакция [3+2]-циклоприсоединения между цианометильным производным метилнитротриазолона и азидом натрия, приводящая к образованию тетразольного фрагмента. Структура целевого соединения надежно подтверждена спектральными методами анализа (1Н, 13С ЯМР- и ИК-спектроскопия). С использованием специализированных веб-инструментов (PASS Online, ADMETlab 3.0 и ProTox 3.0) проведено in silico прогнозирование возможных спектров биологической активности, фармакокинетических свойств и токсичности полученного гибридного соединения. Комбинация двух фармакофорных блоков: метилнитротриазолонового каркаса с тетразольным гетероциклом, придает финальной молекуле высокую биодоступность, с достаточно высокой вероятностью прогнозируется хемосенсибилизация, противовоспалительная и антигипертензивная активности. Расчетные физико-химические параметры полностью соответствуют критериям лекарственного подобия (Lipinski, Pfizer, GSK, Golden Triangle). Фармакокинетический профиль указывает на хорошую прогнозируемую проницаемость, низкий клиренс и отсутствие ингибирования основных изоферментов цитохрома Р450. Разработанный гибрид прогнозируется как малотоксичное соединение, с низкой вероятностью органотоксичности. Сравнительный анализ ключевых прогнозируемых параметров с коммерчески доступным антигипертензивным агентом лозартаном выявил значительные преимущества синтезированного гибрида, включая более высокую биодоступность, существенно более низкое связывание с белками плазмы, отсутствие ингибирования изоферментов цитохрома и более благоприятный профиль токсичности. Полученные результаты демонстрируют высокий потенциал нового гибридного соединения в качестве перспективного кандидата для дальнейших экспериментальных исследований in vitro, направленных на подтверждение его прогнозируемого уровня биологической активности.
Для цитирования:
Босов К.К., Крупнова И.А., Пивоварова Е.В., Суханов Г.Т., Суханова А.Г., Филиппова Ю.В. Синтез, in silico оценка биологической активности, фармакокинетических свойств и токсичности нового гибридного соединения на основе метилнитротриазолона и тетразола. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2026. Т. 69. Вып. 6. С. 107-117. DOI: 10.6060/ivkkt.20266906.6847.
Литература
Rusu A., Moga I.M., Uncu L., Hancu G. The role of fivemembered heterocycles in the molecular structure of antibacterial drugs used in therapy. Pharmaceutics. 2023. V. 15. N 11. P. 2554. DOI: 10.3390/pharmaceutics15112554.
Znoyko S.A., Kustova T.V., Fomin N.S., Demidova E.I. Synthesis of biologically active triazole-containing three-unit products with substituted phenoxy groups. Ros. Khim. Zhurn.. 2025. V. 69. N 3. P. 63–69 (in Russian). DOI: 10.6060/rcj.2025693.6.
Petukhova E.A., Suvorova Yu.V., Danilova E.A. Synthesis, molecular structure, properties of biologically active compounds with 1,3,4-thiadiazole and 1,2,4-triazole fragments. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2025. V. 68. N 10. P. 6–18 (in Russian). DOI: 10.6060/ivkkt.20256810.7256.
França R.R.F., Menozzi C.A.C., Castelo-Branco F.S., Hoelz L.V.B., Boechat N. The medicinal chemistry of 3-nitro-1,2,4-triazoles: focus on infectious diseases. Curr. Top. Med. Chem. 2021. V. 21. N 23. P. 2072–2100. DOI: 10.2174/1568026621999210902124524.
Bhagat D.S., Bumbrah G.S., Chawla P.A., Gurnule W.B., Shejul S.K. Recent advances in synthesis and anti-cancer potential of triazole-containing scaffolds. Anti-Cancer Agents Med. Chem. 2022. V. 22. N 16. P. 2852–2875. DOI: 10.2174/1871520622666220217161346.
Cao Y., Lu H. Advances in the application of 1,2,4-triazole-containing hybrids as antituberculosis agents. Future Med. Chem. 2021. V. 13. N 23. P. 2107–2124. DOI: 10.4155/fmc-2020-0295.
Zhou C.H., Wang Y. Recent researches in triazole compounds as medicinal drugs. Curr. Med. Chem. 2012. V. 19. N 2. P. 239–280. DOI: 10.2174/092986712803414213.
Kaushik N., Kumar N., Kumar A., Singh U.K. Tetrazoles: Synthesis and biological activity. Curr. Med. Chem.: Immunol. Endocr. Metab. Agents. 2018. V. 18. N 1. Р. 3–21. DOI: 10.2174/1871522218666180525100850.
Socorro L.R., Jaime C.O. Recent developments in the synthesis of tetrazoles and their pharmacological rele-vance. Curr. Org. Chem. 2020. V. 25. N 3. P. 388–403. DOI: 10.2174/1385272824999201210193344.
Khanage G.S., Raju A., Mohite B.P., Pandhare B.R. Analgesic activity of some 1,2,4-triazole heterocycles clubbed with pyrazole, tetrazole, isoxazole and pyrimidine. Adv. Pharm. Bull. 2013. V. 3. N 1. P. 13–8. DOI: 10.5681/apb.2013.003.
Alkhzem A.H., Woodman T.J., Blagbrough I.S. Design andsynthesis of hybrid compoundsas novel drugs and medicines. RSC Adv. 2022. V. 30. N 12. P. 19470–19484. DOI: 10.1039/D2RA03281C.
Pinheiro S.M.P., Franco L.S., Montagnoli T.L., Fraga C.A.M. Molecular hybridization: a powerful tool for mul-titarget drug discovery. Expert Opin. Drug Discov. 2024. V. 19. N 4. P. 451–470. DOI: 10.1080/17460441.2024.2322990.
Ivasiv V., Albertini C., Gonçalves A.E., Rossi M., Bolognesi M.L. Molecular hybridization as a tool for designing multitarget drug candidates for complex diseases. Curr. Top. Med. Chem. 2019. V. 19. N 19. Р. 1694–1711. DOI: 10.2174/1568026619666190619115735.
Cao Y., Lu H. Advances in the application of 1,2,4-triazole-containing hybrids as antituberculosis agents. Future Med. Chem. 2021. V. 13. N 23. P. 2107–2124. DOI: 10.4155/fmc-2020-0295.
Rekunge D.S., Indalkar K.S., Chaturbhuj G.U. Activated Fuller’s earth as an inexpensive, ecofriendly, efficient catalyst for the synthesis of 5-aryl 1-H-tetrazole via [3+2] cycloaddition of nitriles and sodium azide. Tetrahedron Lett. 2016. V. 57. N 51. P. 5815–5819. DOI: 10.1016/j.tetlet.2016.11.049.
Poroikov V.V., Filimonov D.A., Gloriozova T.A., La-gunin A.A., Druzhilovskiy D.S., Rudik A.V., Stolbov L.A., Dmitriev A.V., Tarasova O.A., Ivanov S.M., Pogodin P.V. Computeraided prediction of biological activity spectra for organic compounds: the possibilities and limitations. Russ. Chem. Bull. 2019. V. 68. N 12. P. 2143–2154. DOI: 10.1007/s11172-019-2683-0.
Filimonov D.A., Druzhilovskiy D.S., Lagunin A.A., Gloriozova T.A., Rudik A.V., Dmitriev A.V., Pogodin P.V., Poroikov V.V. Computer-aided prediction of bio-logical activity spectra for chemical compounds: opportunities and limitations. Biomed. Chem. Res. Meth. 2018. V. 1. N 1. P. e00004. DOI: 10.18097/bmcrm00004.
Poroikov V.V., Dmitriev A.V., Druzhilovskiy D.S., Ivanov S.M., Lagunin A.A., Pogodin P.V., Rudik A.V., Savosina P.I., Tarasova O.A., Filimonov D.A. In silico estimation of the safety of pharmacologically active substances using machine learning methods: a review. Bezopasnost’ Risk Farmakoterapii. 2023. V. 11. N 4. P. 372–389 (in Russian). DOI: 10.30895/2312-7821-2023-11-4-372-389.
Filimonov D.A., Lagunin A.A., Gloriozova T.A., Rudik A.V., Druzhilovskii D.S., Pogodin P.V., Poroikov V.V. Prediction of the biological activity spectra of organic compounds using the Pass online web resource. Chem. Heterocycl. Compd. 2014. V. 50. N 3. P. 444–457. DOI: 10.1007/s10593-014-1496-1.
Fu L., Shi S., Yi J., Wang N., He Y., Wu Z., Peng J., Deng Y., Wang W., Wu C., Lyu A., Zeng X., Zhao W., Hou T., Cao D. ADMETlab 3.0: an updated comprehen-sive online ADMET prediction platform enhanced with broader coverage, improved performance, API function-ality and decision support. NAR. 2024. V. 52. N W1. P. W422–W431. DOI: 10.1093/nar/gkae236.
Banerjee P., Kemmler E., Dunkel M., Preissner R. Pro-Tox 3.0: a webserver for the prediction of toxicity of chemicals. NAR. 2024. V. 52. N W1. P. W513–W520. DOI: 10.1093/nar/gkae303.
Bosov K.K., Krupnova I.A., Pivovarova E.V., Sukhanov G.T., Sukhanova A.G. Filippova Yu.V. Functionalized derivatives of 2-methyl-5-nitro-1,2,4-triazol-3-one. Polzunov. Vestn. 2024. V. 4. P. 186–195. (in Russian). DOI: 10.25712/ASTU.2072-8921.2024.04.028.
Murzakanova M.M., Borukaev T.A., Ligidova M.M., Mikitaev A.K. Main reactions of N-alkylation. Chem-ChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2015. V. 58. N 9. P. 4–9.
Bhatia P., Priya P.S., Das P., Kumar D. N-Acetonitrile functionalized 3-nitrotriazole: Precursor to nitrogen rich stable and insensitive energetic materials. EMF. 2024. V. 5. N 1. P. 8–16. DOI: 10.1016/j.enmf.2024.01.003.
Bhatia P., Pandey K., Avasthi B., Das P., Ghule V.D., Kumar D. Controlling the energetic properties of N-methylene-C-linked 4-Hydroxy-3, 5-dinitropyrazole-and tetrazole-based compounds via a selective mono-and di-cationic salt formation strategy. J. Org. Chem. 2023. V. 88. N 21. P. 15085–15096. DOI: 10.1021/acs.joc.3c01530.
Kumar D., Imler G.H., Parrish D.A., Shreeve J.N.M. Aminoacetonitrile as precursor for nitrogen rich stable and insensitive asymmetric N-methylene-C linked te-trazole-based energetic compounds. J. Mater. Chem. A. 2017. V. 5. N 32. P. 16767–16775. DOI: 10.1039/C7TA05394K.
Jabbari A., Moradi P., Tahmasbi B. Synthesis of tetrazoles catalyzed by a new and recoverable nanocatalyst of cobalt on modified boehmite NPs with 1,3-bis(pyridin-3-ylmethyl)thiourea. RSC Adv. 2023. V. 13. N 13. P. 8890–8900. DOI: 10.1039/D2RA07510E.
Jaiswal S., Dwivedi J., Kishore D., Sharma S. Green methodologies for tetrazole synthesis from different start-ing materials: A recent update. Curr. Org. Chem. 2024. V. 28. N 2. P. 134–160. DOI: 10.2174/0113852728283 721240109092312.
Fanimoghadam H., Dekamin M.G., Reza M.N.J. Periodic mesoporous organosilica functionalized with p-aminobenzenesulfonic acid: an efficient solid acid catalyst for one-pot synthesis of 5-substituted 1H-tetrazoles under ecofriendly conditions. Nanoscale Adv. 2025. V. 15. N 7. P. 4691–4709. DOI: 10.1039/d5na00224a.
Dmitriev A.V., Filimonov D.A., Rudik A.V., Pogodin P.V., Karasev D.A., Lagunin A.A., Poroikov V.V. Drugdrug interaction prediction using PASS. SAR QSAR Environ. Res. 2019. V. 30. N 9. P. 655–664. DOI: 10.1080/1062936X.2019.1653966.
Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv. Drug Deliv. Rev. 1997. V. 23. N 1-3. P 3–25. DOI: 10.1016/s0169-409x(00)00129-0.
Hughes J.D., Blagg J., Price D.A., Bailey S., De-Crescenzo G.A., Devraj R.V., Ellsworthf E., Fobiane Y.M., Gibbsc M.E., Gillese R.W., Greenec N., Huanga E., Krieger-Burkef T., Loeselg J., Wagerc T., White-leye L., Zhang Y. Physiochemical drug properties associ-ated with in vivo toxicological outcomes. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. V. 18. N 17. P. 4872–4875. DOI: 10.1016/j.bmcl.2008.07.071.
Gleeson M.P. Generation of a set of simple, interpretable ADMET rules of thumb. J. Med. Chem. 2008. V. 51. N 4. P. 817–834. DOI: 10.1021/jm701122q.
Johnson T.W., Dress K.R., Edwards M. Using the Golden Triangle to optimize clearance and oral absorption. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009. V. 19. N 19. P. 5560–5564. DOI: 10.1016/j.bmcl.2009.08.045.
Burnier M., Wuerzner G. Pharmacokinetic evaluation of losartan. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2011. V. 7. N 5. P. 643–649. DOI: 10.1517/17425255.2011.570333.
