ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ЭСТРОГЕННОЙ АКТИВНОСТИ БИСФЕНОЛА А И ЕГО АНАЛОГОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКИХ ВЫЧИСЛЕНИЙ И ИСКУССТВЕННЫХ НЕЙРОННЫХ СЕТЕЙ
Аннотация
В данной работе представлены результаты исследования количественной взаимосвязи между структурой и активностью (QSAR) бисфенола А и его аналогов с использованием квантовых химических расчетов и метода искусственных нейронных сетей (ANN). Анализ молекулярной структуры был выполнен на основе теории функционала плотности (DFT) методом B3LYP/6-31+G(d). Квантовые химические расчеты концентрируются на оптимизировании молекулярной структуры, частоты колебаний и энергии молекулярной орбиты. Распределение электронной плотности атомов было изучено в рамках естественного орбитального анализа связи (NBO). Все расчеты были выполнены в программных пакетах Gaussian 9 и Gaussview 6. Полученные в результате расчетов структурно-квантовые параметры и ранее известные экспериментально наблюдаемые биологические данные об эстрогенной активности рабочей выборки были использованы в качестве входных данных для построения модели QSAR с использованием метода искусственных нейронных сетей. С помощью метода искусственных нейронных сетей были выявлены также структурно-квантовые параметры, наиболее эффективно влияющие на эстрогенную активность исследованных веществ. Для проверки эффективности и стабильности построенных моделей был использован метод скользящего контроля и формирования внешней тестовой выборки. Полученые QSAR модели имеют довольно хорошие статистические параметры: R2 = 0,99; Q2LOO = 0,98; R2Predict = 0,98. В соответствии с этим результатом следует отметить, что предлагаемая нами модель, построенная методом искусственных нейронных сетей с использованием параметров квантовой химии, достаточно адекватна и может быть полезна для прогнозирования эстрогенной активности неизученных производных и аналогов BPA с достаточной надежностью.
Литература
Jalali-Heravi M. Neural Networks in Analytical Chemis-try. In: D. Livingstone (Ed.) Artificial Neural Networks. Humana Press. 2009. P. 78-118. DOI: 10.1007/978-1-60327-101-1_6.
Morgan M.K., Jones P.A., Calafat A.M., Ye X., Croghan C.W., Chuang J.C., Wilson N.K., Clifton M.S., Figueroa Z., Sheldon L.S. Environ. Sci. Technol. 2011. 45. P. 5309. DOI: 10.1021/es200537u.
Schecter A., Malik N., Haffner D., Smith S., Harris T.R., Paepke O., Birnbaum L. Environ. Sci. Technol. 2010. 44. P. 9425. DOI: 10.1021/es102785d.
Vandenberg L.N., Hauser R., Marcus M., Olea N., Welshons W.V. Reproduct. Toxicol. 2007. 24. P. 139–177. DOI: 10.1016/j.reprotox.2007.07.010.
Krishnan A.V., Stathis P., Permuth S.F., Tokes L., Feldman D. Endocrine Soc. 1993. V. 132. N 6. DOI: 10.1289/ehp.95103s7129.
Rezg R, El-Fazaa S, Gharbi N, Mornagui B. Bisphenol A and human chronic diseases: Current evidences, possi-ble mechanisms, and future perspectives. Envir. Internat. 2014. 64. P. 83–90. DOI: 10.1016/j.envint.2013.12.007.
Doerge D.R., Twaddle N.C., Vanlandingham M., Brown R.P., Fisher J.W. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2011. 255. P. 261. DOI: 10.1016/j.taap.2011.07.009.
Ho S.M., Tang W.Y., Belmonte de Frausto J., Prins G.S. Developmental exposure to estradiol and bisphenol A in-creases susceptibility to prostate carcinogenesis and epige-netically regulates phosphodiesterase type 4 variant 4. Cancer Res. 2006. 66 (11). P. 5624–32. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-06-0516.
Rochester J.R., Bolden A.L. Bisphenol S and F: A Sys-tematic Review and Comparison of the Hormonal Activity of Bisphenol A Substitutes. Environ. Health Perspect. 2015. 123(7). P. 643-650. DOI: 10.1289/ehp.1408989.
Kelly P.C., William A.T., Thomas E.W. QSAR models of the in vitro estrogen activity of bisphenol A analogs. QSAR Comb.Sci. 2003. 22. P. 78―88. DOI: 10.1007/s11434-006-0287-1.
Zhao Y., Truhlar D. The M06 suite of density functionals for main group thermochemistry, thermochemical kinetics, noncovalent interactions, excited states, and transition el-ements: two new functionals and systematic testing of four M06-class functionals and 12 other functionals. Theor. Chem. Account. 2008. 120 (1-3). P. 215-241. DOI: 10.1007/s00214-007-0310-x.
Frisch M.J.T. Gaussian 09. Revision D.01. Gaussian, Inc. Wallingford CT. 2009.
Hmamouchi R., Larif M., Adad A., Bouachrine M., Lakhlifi T. QSAR analysis of the toxicity of phenols and thiophenols using MLR and ANNJ. Comp. Meth. Mol. Des. 2014. 4(3). P. 61-71. DOI: 10.1016/j.jtusci.2016.03.002.
Andrienko G.A. Chemcraft. https://www.chemcraftprog.com.
Devillers J. Strengths and Weaknesses of the Backpropagation Neu-ral Network in QSAR and QSPR Studies. In: J. Devillers (Ed.) Neural Networks in QSAR and Drug Design. London: Academic Press. 1996. P. 1-46. DOI: 10.1016/B978-012213815-7/50002-9.
Hornik K. AppSroximation capabilities of multilayer feedforward networks. Neural Networks. 1991. 4. P. 251-257. DOI: 10.1016/0893-6080(91)90009-T.
Balabin R.M., Safieva R.Z., Lomakina E.I. Comparison of linear and nonlinear calibration models based on near infrared (NIR) spectroscopy data for gasoline properties prediction. Chemometr. Intell. Lab. 2007. 88 (2). P. 183–188. DOI: 10.1016/j.chemolab.2007.04.006.
Tahmasebi P., Hezarkhani A. Application of a Modular Feedforward Neural Network for Grade Estimation. Nat. Resour. Res. 2011. 20. (1). P. 25–32. DOI: 10.1007/s11053-011-9135-3.
Golbraikh A., Tropsha A. Beware of q2. J. Mol. Graphics Model. 2002. 20. P. 269–276. DOI: 10.1023/A:1025386326946.
Steyerberg E.W., Bleeker S.E., Moll H.A., Grobbee D.E., Moons K.G. Internal and external validation of pre-dictive models: A simulation study of bias and precision in small samples. J. Clinic. Epidemiol. 2003. V. 56. N 5. P. 441-447. DOI: 10.1016/S0895-4356(03)00047-7.
