СИНТЕЗ И ТЕРМОХИМИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ МЕХАНИЗМА РЕАКЦИИ ПОЛУЧЕНИЯ N-АЦИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2-(2-ОКСОПИРРОЛИДИН-1-ИЛ)-АЦЕТАМИДА
Аннотация
Ноотропные препараты составляют обширную группу лекарственных средств, которые применяют в ходе терапии различных нарушений работы центральной нервной системы. Одним из широко используемых ноотропных лекарственных средств является пирацетам, представляющий собой циклическое производное γ-аминомасляной кислоты. Синтез новых производных пирацетама, обладающих высокой ноотропной активностью, является перспективным направлением создания новых нейропротекторных препаратов. Целью данной работы является оптимизация метода синтеза и компьютерный расчет термодинамических параметров, объясняющих выходы реакции получения N-ацильных производных 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-ацетамида. Ацилирование 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-ацетамида (пирацетама) осуществлялось его взаимодействием с различными ангидридами органических кислот, отличающихся между собой длинной углеродной цепи. Для определения термодинамических свойств молекул был использован метод теории функционала плотности UB3LYP с базисными наборами 6-311G**. Результирующий колебательный анализ изучаемых термодинамических характеристик осуществлялся в программе Orca. Для каждой стадии механизма реакции были рассчитаны значения энтальпии, энтропии и энергии Гиббса. Определение посторонних примесей в продуктах реакции осуществлялось методом ВЭЖХ с использованием системы UltiMate 3000 (фирма «Dionex», CША) со спектрофотометрическим детектором, охватывающим рабочий диапазон длин волн в области от 190 до 900 нм. Сбор и обработка данных проводилась путем системы обработки хроматографических данных Сhromeleon, версия 7, «Dionex», CША. Оптимизирована методика синтеза N-ацильных производных 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-ацетамида. Выходы N-ациламидов пирацетама, в определенной мере, объясняются расчетами значений термодинамических характеристик методами компьютерной химии (энтальпия, энтропия, энергия Гиббса, константа равновесия). Спектральными методами исследования доказано строение полученных соединений, а с помощью ВЭЖХ определена их высокая чистота, что подтверждает целесообразность использования предлагаемого метода получения.
Литература
Tyurenkov I.N., Perfilova V.N. Cardiovascular and cardioprotective properties of GABA and its analogues. Volgograd: Publishing House VolGMU. 2008. 227 p. (in Russian).
Fardieva R.M., Zalyalyutdinova L.N. The application of the nootropics in mental deficiency in children. Sovr.Probl. Nauiki Obrazov. 2013. N. 2. (in Russian) URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=8899 (date accessed: 03.04.2019). (in Russian).
Zhyliuk V.I., Mamchur V.I., Pavlov S.V. Role of functional state of neuronal mitochondria of cerebral cortex in mechanisms of nootropic activity of neuroprotectors in rats with alloxan hyperglycemia. Eksp. Klin. Farmakol. 2015. V. 78. N. 2. P. 10 – 14 (in Russian). DOI: 10.30906/0869-2092-2015-78-2-10-14.
Morozova O.G. Nootropics in the complex treatment of chronic cerebral ischemia: mechanisms of action and therapeutic potential of pramiracetam. Mezhd. Nevrolog. Zhurn. 2013. N. 5.59. С. 143 – 148 (in Russian). DOI:10.22141/2224-0713.5.59.2013.85570.
Uhlenhuth E.H., Starcevic V., Warner T.D., Matuzas W., McCarty T., Roberts B., Jenkusky S. A general anxiety-prone cognitive style in anxiety disorders. J. Affect. Disord. 2002. V. 70. N 3. P. 241–249. DOI: 10.1016/S0165-0327(01)00457-8.
Keil U., Scherping I., Hauptmann S., Schuessel K., Eck-ert A., Müller W.E. Piracetam improves mitochondrial dysfunction following oxidative stress. Br. J. Pharmacol. 2005. V. 147. N 2. P. 199–208. DOI: 10.1038/sj.bjp.0706459.
Berestovitskaya V.M., Tyurenkov I.N., Vasileva O.S., Perfilova V.N., Ostroglyadov Е.S., Bagmetova V.V. Racetams: methods of synthesis and biological activity. SPb.: Asterion. 2016. 287 p. (in Russian).
Raju V., Somaiah S., Sashikanth S., Laxminarayana E., Mukkanti K. An asymmetric synthesis of Levetiracetam. Ind. J. Chem. 2014. V. 53B. P. 1218-1221.
Babu C., Reddy R., Mukkanti K., Suresh K., Madhusudhan G., Nigam S. Enantioselective Synthesis of Antiepileptic Agent, (−)-Levetiracetam, through Evans Asymmetric Strategy. J. Chem. 2013. N 176512. DOI: 10.1155/2013/176512.
Chiryapkin A.S., Glushko A.A., Kodonidi I.P. Study of the affinity of N-acyl derivatives of 2-oxo-1-pyrrolidine acetamide to the binding site of NMDA receptor by mo-lecular docking method. Juvenis Scientia. 2019. N 3. P. 4-6. DOI: 10.32415/jscientia.2019.03.01. (in Russian).
Kodonidi I.P., Chiryapkin A.S., Anenko D.S. Computer analysis of the spectrum of biologically activity of N-acyl derivatives of 2-oxo-1-pyrrolidine acetamide. Development, research and marketing of new pharmaceutical products: collection of scientific papers. Pyatigorsk: RIA-KMV. 2018. N. 73. P. 20-24. (in Russian).
Teppen B.J. HyperChem release 2: molecular modeling for the personal computer. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1992. V. 32. P. 757–759.
Stephens P.J., Devlin F.J., Chabalowski C.F., Frisch M.J. Ab Initio Calculation of Vibrational Absorption and Circular Dichroism Spectra Using Density Functional Force Fields. J. Phys. 1994. V. 98. N 45. P. 11623–11627. DOI: 10.1021/j100096a001.
Minkin V.I., Simkin B.Y., Minyaev R.M. Structure of molecules. Rostov-on-don: Phoenix. 1997. 560 p. (in Russian).
Belik V.V., Kienskaya K.I. Physical and colloid chemistry. M.: Publishing center "Academy". 2015. 288 p. (in Russian).
Shapovalova E. N., Pirogov A.V. Chromatographic methods of analysis. M.: Moscow State University. 2007. 109 p. (in Russian).
Arellano C., Gandia P., Lafont T., Jongejan R., Chatelut E. Determination of unbound fraction of imatinib and N-desmethyl imatinib, validation of an UPLC–MS/MS assay and ultrafiltration method. J. Chromat. B. 2012. N 907. P. 94-100. DOI: 10.1016/j.jchromb.2012.09.007.
Feng S., Zhao Q., Jiang J., Hu P. Determination of phenylephrine in human plasma using ultra-performance liquid chromatography–tandem mass spectrometry. J. Chromat. B. 2013. N 915-916. P. 28-32. DOI: 10.1016/j.jchromb.2012.12.019.
Polya J.B., Spotswood T.M. Amides II. Acylation of amides to diacylimines. Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas. 1958. V. 67. N 12. P. 927-941. DOI: 10.1002/recl.19480671202.
Davidson D., Skovronek H. The Acylation of Amides. J. Am. Chem. Soc. 1958. V. 80. N 2. P. 376-379. DOI: 10.1021/ja01535a032.
