НОВЫЙ СИНТЕЗ ЭНАНТИОМЕРОВ ЦИСТИНА И СЕЛЕНОЦИСТИНА И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ
Аннотация
Серосодержащие и селенсодержащие аминокислоты – энантиомеры цистина и селеноцистина, вызывают все больший интерес как активные центры ферментов, антиоксиданты, исходные вещества для синтеза пептидов. В работе представлен удобный синтез энантиомеров цистина и селеноцистина. А также новых энантиомеров селеноцистина – 3,3¢-диметил-L-селеноцистина, 3,3¢-диметил-D-селеноцистина. В качестве исходных соединений использовали коммерчески доступные L и D изомеры аминокислот серина и треонина, а также их рацематические смеси. Прямой синтез серосодержащих и селенсодержащих аминокислот из гидроксилсодержащих аминокислот энергетически не выгоден, но возможен, через промежуточные галогенсодержащие аминокислоты – β-хлор-L-аланин, β-хлор-D-аланин, а также (αS, βR)-α-амино-β-хлормасляную и (αR, βS)-α-амино-β-хлормасляную кислоту. Синтез энантиомеров цистина проводили в растворе этанола путем восстановления элементной серы боргидридом натрия до Na2S и добавлением серы до Na2S2, а также щелочного раствора β-хлораланина. Синтез энантиомеров селеноцистина и 3,3¢-диметилселеноцистина проводили в водном растворе, путем восстановления элементного селена боргидридом натрия до Na2Se и добавлением селена до Na2Se2, а также щелочного раствора β-хлораланина или α-амино-β-хлормасляной кислоты. ЯМР спектры регистрировали на спектрометре Varian 400, с рабочими частотами 400 и 100 МГц соответственно. Аминокислоты растворяли в D2O + 60 мкл 50% ортофосфорной кислоты. Элементный анализ проводился на приборе Vario El cube. Также L и D энантиомеры селеноцистина и 3,3¢-диметилселеноцистина служат удобными исходными веществами для синтеза метилированных производных – L и D – метилселеноцистеина и 2-амино-3-(метилселанил)бутановой кислоты. К достоинствам разработанного синтеза энантиомеров селенсодержащих аминокислот относятся доступность исходных веществ, доступность и низкая стоимость реагентов, низкая энергоемкость процесса, высокие выходы, возможность получения только определенного энантиомера селенсодержащих аминокислот, простота выделения (фильтрация), стабильность при хранении, несложное аппаратное оформление. Эти достоинства позволяют обосновать целесообразность и возможность промышленной реализации процесса.
Литература
Combs J.A., DeNicola G.M. The non-essential amino acid cysteine becomes essential for tumor proliferation and survival. Cancers (Basel). 2019. V. 11. N 5. P 1-19. DOI: 10.3390/cancers11050678.
Hayano M., Yang W.S., Corn C.K., Pagano N.C., Stockwell B.R. Loss of cysteinyl-tRNA synthetase (CARS) induces the transsulfuration pathway and inhibits ferroptosis induced by cystine deprivation. Cell. Death. Diff. 2016. V. 23. N 2. P. 270-278. DOI: 10.1038/cdd.2015.93.
Hugo V., Serrаo B., Scortecci J.F. Why Selenocysteine Is Unique? Front. Mol. Biosci. 2020. V. 7. N 2. P. 1-3. DOI: 10.3389/fmolb.2020.00002.
Poluboyarinov P.A., Elistratov D.G., Shvets V.I. Metabolism and mechanism of toxicity of selenium-containing supplements used for optimizing human selenium status. Tonkie Khim. Tekhnol. 2019. V. 14. N 1. P. 5-24 (in Russian). DOI: 10.32362/2410-6593-2019-14-1-5-24.
Wang W., Meng F.B., Wang Z.X., Li X., Zhou D.S. Selenocysteine inhibits human osteosarcoma cells growth through triggering mitochondrial dysfunction and АФК-mediated p53 phosphorylation. Cell. Biol. Int. 2018. V. 42. N 5. P. 580-588. DOI: 10.1002/cbin.10934.
Poluboyarinov P.A., Deryagina V.P., Glebova N.N., Moi-seeva I.Ya., Schvets V.I. L-Selenocystine toxicity and its effect on growth of transplanted metastasizing lewis carci-noma of lung. Biofarm. Zhurn. 2018. V. 10. N 3. P. 76-81 (in Russian).
Poluboyarinov P.A. Elistratov D.G., Moiseeva I.Y. Anti-tumor activity of selenium and search parameters for its new potentially active derivatives. Rus. J. Bioorg. Chem. 2020. V. 46. N 6. P. 989-1003. DOI: 10.1134/S1068162020060254.
M-04-38-2009. Method for determination of proteinogenic amino acids in feed and raw materials. SPb.: Lumex Marketing LLC. 2014. 49 p. (in Russian).
Mass concentration of basic amino acids in aqueous solution. MVI by high performance liquid chromatography. MVI N 02-2002. Limnological Institute SB RAS. 2002. 13 p. (in Russian).
Iwaoka M., Haraki C., Ooka R., Miyamoto M., Sugiya-ma A., Kohara Y., Isozumi N. Synthesis of selenocystine derivatives from cystine by applying the transformation reaction from disulfides to diselenides. Tetrahedron Lett. 2006. V. 47. N 23. P. 3861-3863. DOI: 10.1016/j.tetlet.2006.03.177.
Poluboyarinov P.A. New synthesis of sulfur-containing amino acids – D-cystine and 3,3'-dimethyl-D-cystine. All-Russian scientific conference "Markovnikov readings". Moscow. 2020. P. 189 (in Russian).
Poluboyarinov P.A., Golubkina N.A., Aniskov A.A., Moiseeva I.J., Glebova N.N., Shvets V.I. The synthesis and biological activity of 3,3'-dimethyl-L-selenocystine, a new selenocystine derivative. Rus. J. Bioorg. Chem. 2019. V. 45. N 4. P. 241-247. DOI: 10.1134/S1068162019040083.
Loring H.S. The isolation of two isomeric inactive cystines. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1931.V. 29. P. 41-42. DOI: 10.3181/00379727-29-5714.
Wood J.L., Middlesworth V.L. Preparation of cystine from radioactive sulfur. J. Biol Chem. 1949. V. 179. N 2. P. 529-533. DOI: 10.1016/S0021-9258(19)51248-0.
Mokshina N.Ya., Pakhomova O.A., Shatalov G.V., Kosinova I.I. Interphase distribution of some amino acids in extraction systems based on N-vinylformamide copolymers. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2019. V. 62. N 1. P. 4-10 (in Russian). DOI: 10.6060/ivkkt.20196201.5763.
Arnaud C.H. Prebiotic synthesis for cysteine-containing compounds. C&EN Global Enterprise. 2020. V. 98. N 44. P. 6. DOI: 10.1021/cen-09844-scicon2
Lendvai G., Szekerczés T., Kontsek E., Selvam A., Sza-kos A., Schaff Z., Bjоrnstedt M., Kiss A. The effect of methylselenocysteine and sodium selenite treatment on mi-crorna expression in liver cancer cell lines. Pathology Oncology Res. 2020. V. 26. N 4. P. 2669-2681. DOI: 10.1007/s12253-020-00870-8.
Evans S.O., Khairuddin P.F., Jameson M.B. Optimising selenium for modulation of cancer treatments. Anticancer Res. 2017. V. 37. N 12. P. 6497-6509. DOI: 10.21873/anticanres.12106.
Marshall J.R., Burk R.F., Ondracek R.P., Hill K.E., Perloff M., Davis W., Pili R., George S., Bergan R. Selenome-thionine and methyl selenocysteine: multiple-dose pharmaco-kinetics in selenium-replete men. Oncotarget. 2017. V. 8. N 16. P. 26312-26322. DOI: 10.18632/oncotarget.15460.
Cao S., Durrani F.A., Toth K., Rustum Y.M. Semethylselenocysteine offers selective protection against toxicity and potentiates the antitumour activity of anticancer drugs in preclinical animal models. Brit. J. Cancer. 2014. V. 110. P. 1733-1743. DOI: 10.1038/bjc.2014.85.
Tung Y.C. Tsai M.L., Kuo F.L., Lai C.S., Badmaev V., Ho C.T., Pan M.H. Se-Methyl-l-selenocysteine induces apoptosis via endoplasmic reticulum stress and the death re-ceptor pathway in human colon adenocarcinoma COLO 205 cells. J. Agric. Food Chem. 2015. V. 63. N 20. P. 5008-5016. DOI: 10.1021/acs.jafc.5b01779.
Wakamiya T., Shimbo K., Shiba T., Nakajima K., Neya M., Okawa K. Synthesis of threo-3-methylcysteine from threonine. Chem. Soc. Jap. 1982. V. 55. N 12. P. 3878-3881. DOI: 10.1246/bcsj.55.3878.
