CИНТЕЗ И АНТИРАДИКАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ КОНЪЮГАТОВ ПРОИЗВОДНЫХ УРАЦИЛА С АМИНОКИСЛОТАМИ
Аннотация
Предложены две схемы синтеза получения новых производных 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила с фрагментами защищенных природных аминокислот. Синтез включает два пути получения продуктов – хлорангидридный, состоящий из защиты аминокислот фталевой кислотой и дальнейшего получения хлорангидридов с последующей конденсацией их в хлористом метилене с производным урацила, а также карбодиимидный, с трет-бутоксикарбонильной защитой аминокислот по аминогруппе, проводимый также в хлористом метилене в присутствии водоотнимающего агента N,N’-дициклогексилкарбодиимида. Описаны оба способа постановки защитных групп в молекулы аминокислот. Новые соединения получены с выходами 65-98%. Также методом N-алкилирования этиленхлоргидрином в молекулу 6-метилурацила с последующим разделением производных N1- и N3- введен линкер. Проведена оптимизация реакции, и выявлено соотношение реагентов, при котором достигается наибольший выход продукта, алкилированного по положению N3-. Описаны успешные попытки присоединения аминокислотных фрагментов к полученному N3-(2-гидроксиэтил)-6-метилурацилу при кипячении в этиловом спирте. Ввиду высокой биологической активности всех исходных веществ, авторы спрогнозировали наличие возможной и у продуктов реакции. В статье приведены результаты проведения исследований антирадикальной (антиоксидантной) активности производных 6-метилурацила, основанных на ингибировании свободного радикала 2,2-дифенилпикрилгидразина растворами заданных соединений с различной концентрацией. Установлено, что синтезированные конъюгаты, в частности N3-(2-гидроксиэтил)-6-метилурацил с аминокислотой метионином, присоединенной через линкер, обладают повышенными значениями заданной активности в сравнении с исходным 6-метилурацилом, что дает возможность для дальнейшего их изучения. Новые полученные соединения охарактеризованы методами 1Н и 13С ЯМР-спектроскопии.
Для цитирования:
Хазимуллина Ю.З., Гимадиева А.Р. Cинтез и антирадикальная активность конъюгатов производных урацила с аминокислотами. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2023. Т. 66. Вып. 2. С. 36-44. DOI: 10.6060/ivkkt.20236602.6652.
Литература
Gimadieva A.R., Myshkin V.A., Mustafin A.G., Cher-nyshenko Yu.N., Fattakhov A.H., Abdrakhmanov I.B., Tolstikov G.A. 5-amino-6-methyluracil - a promising antioxidant of pyrimidine structure. Dokl. AN. 2013. V. 448. N 4. P. 484-486 (in Russian). DOI: 10.7868/S0869565213040294.
Chernyshenko Yu.N., Mustafin A.G., Gimadieva A.R., Abdrakhmanov I.B., Gerchikov A.Ya., Safarova I.V. Synthesis and antioxidant activity of aminomethylated derivatives of 6-methyluracil. Khim.-Farm. Zhurn. 2010. V. 44. N 3. P. 14-16 (in Russian). DOI: 10.30906/0023-1134-2010-44-3-14-16.
Gimadieva A.R., Khazimullina Yu.Z., Abdrakhmanov I.B., Mustafin A.G. A method for obtaining 5-hydroxy-6-methyluracil and 5-hydroxy-1,3,6-trimethyluracil – effective immunomodulators and antioxidants. Zhurn.Prikl. Khim. 2022. V. 95. N 3. P. 382-388 (in Russian). DOI: 10.31857/S0044461822030112.
Molchanov E.E., Marfin Y.S., Rumyantsev E.V., Ksenofontov A.A. Synthesize the spectral properties of the BODIPY phosphor with an extended π-electron system. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2019. V. 62. N 12. P. 13-18 (in Russian). DOI: 10.6060/ivkkt.20196212.6017.
Aleksakhina E.L., Pakhrova O.A., Tomilova I.K., Merkushev D.A., Molchanov E.E., Usoltsev S.D., Vod-yanova O.S., Marfin Y.S. Comparative analysis of the invi-trocytotoxicity of a number of phosphors of the bordipyrrin series as potential fluorescent sensors of biological systems. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2021. V. 64. N 3. P. 13-23 (in Russian). DOI: 10.6060/ivkkt.20216403.6355.
Shukhto O.V., Berezin D.B., Khudyaeva I.S., Belykh D.V. Aggregation of hydrophorbic chlorines with fragments of antimicrobial drugs in aqueous solutions of ethanol and twin 80. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2021. V. 64. N 11. P. 86-96 (in Russian). DOI: 10.6060/ivkkt.20216411.6500.
Gimadieva A.R., Chernyshenko Yu.N., Abdrakhmanov I.B., Mustafin A.G. Synthesis, modifications and biological activity of uracils. Ufa: Gilem. 2013. 176 p. (in Russian).
Gimadieva A.R., Chernyshenko Yu.N., Mustafin A.G., Abdrakhmanov I.B. Synthesis and biological activity of pyrimidine derivatives. Bash. Khim. Zhurn. 2007. V. 14. N 3. P. 5-21 (in Russian).
Myshkin V.A., Bakirova A.B. Oxymethyluracil (Essays of experimental pharmacology). Ufa. 2001. 218 p. (in Russian).
Lazareva D.N., Alyokhina E.K., Plechev V.V., Timerbulatov V.N., Bracheva D.V. "Immunoreg". Ufa: BGMU, NPO "Bashbiomed". 2004. 104 p. (in Russian).
Zavyalov S.I., Yezhova G.I., Kravchenko N.E., Kulikova L.B., Dorofeeva O.V., Rumyantseva E.E., Zavozin A.G. Natural uracils: synthesis methods and chemical properties (review). Khim.-Farm. Zhurn. 2003. V. 37. N 7. P. 3-6 (in Russian).
Novikov M.S., Ozerov A.A., Orlova Yu.A., Bukheit R.U. Synthesis and antiviral properties of 1-{[2-(phenoxy)ethoxy]methyl}derivatives of uracil. KhGS. 2005. N. 5. P. 726-731 (in Russian).
Gureeva E.S., Babkov D.A., Ozerov A.A., Novikov M.S. Synthesis of derivatives of 5-phenylaminouracil as potential anti-HCV agents. Fundamental. Issl. 2014. N 11. P. 570-574 (in Russian).
Gureeva E.S., Babkov D.A., Ozerov A.A., Novikov M.S. Synthesis and anti-HCV activity of new 1-[4-(phenoxy)benzyl]-derivatives of 5-phenylaminouracils. Fundamental. Issl. 2014. N 11. P. 1574-1578 (in Russian).
Kataev V.A., Tyurenkov I.N., Meshcheryakova S.A. Synthesis and hypotensive activity of pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione derivatives containing a thietane cycle with varying degrees of oxidation of the sulfur atom. Khim.-Farm. Zhurn. 2014. V. 48. N 7. P. 16-20 (in Russian).
Myshkin V.A., Enikeev D.A., Srubilin D.V., Gimadieva A.R. Experimental evaluation of pyrimidine derivatives on models of toxic liver damage: review. Nauch. Obozr. Med. Nauki. 2016. N 3. P. 88-98 (in Russian).
Myshkin V.A., Bakirov A.B., Repina E.F., Timasheva G.V., Khusnutdinova N.Yu., Smolyankin D.A. Studying the effectiveness of oxymethyluracil as a hepatoprotective agent. Medithina Truda Ekologiya Cheloveka. 2015. N 2. P. 55-60 (in Russian).
Kudoyarov E.R., Karimov D.D., Kutlina T.G., Karimov D.O., Mukhammadieva G.F., Khusnutdinova N.Yu., Danilko K.V., Gimadieva A.R., Bakirov A.B. The study of hepatoprotective activity of pyrimidine derivatives invitro. Toksikol. Vestn. 2019. N 4 (157). P. 38-42 (in Russian). DOI: 10.36946/0869-7922-2019-4-38-42.
Leonov O.N., Tsirenina M.L., Melnik E.I., Devichensky V.M., Kryukova L.Yu., Vorontsov E.A., Kuznetsov S.L., Kryukov L.N. Synthesis of uracil and theophylline deriva-tives and their studies effects on glucose transport into rat liver cells. Bioorg. Khim. 2000. V. 26. N 5. P. 369-372 (in Russian).
Khairullina V.R., Gimadieva A.R., Khazimullina Yu.Z., Mustafin A.G. New potential drugs with pronounced anti-tumor, anti-inflammatory, antiviral activity among uracil derivatives. Abstracts of the III Interdisciplinary Symposium on Medical, Organic and Biological chemistry and pharmacy (MOBI-Himpharma 2017). Sevastopol. 2017. P. 73 (in Russian).
Gimadieva A.R., Myshkin V.A., Mustafin A.G., Chernyshenko Yu.N., Borisova N.S., Zimin Yu.S., Abdrakhmanov I.B. Preparation and antihypoxic activity of complexes of uracil derivatives with dicarboxylic acids. Khim.-Farm. Zhurn. 2014. V. 48. N 2. P. 25-28 (in Rus-sian).
Khazimullina Yu.Z., Gimadieva A.R., Khairullina V.R., Zainullina L.F., Vakhitova Yu.V., Mustafin A.G. Synthesis and study of anti–inflammatory activity of new pyrimidine derivatives - isoform cyclooxygenase inhibitors. Bioorg. Khim. 2022. V. 48. N 5. P. 569-579 (in Russian). DOI: 10.31857/S0132342322050104.
Rodionov G.G., Khurtsilava O.G., Pluzhnikov N.N. Oxidative stress and inflammation: a pathogenetic partnership. SPb.: From the NWSMU named after I. I. Mechnikov. 2012. 340 p. (in Russian).
Myshkin V.A. Correction of lipid peroxidation during experimental intoxication with various chemicals. Ufa: "Tikhaya Pristan’". 2010. 393 p. (in Russian).
Akhatova G.R., Safarova I.V., Gerchikov A.Ya. Anti-radical properties of uracil derivatives. Butlerov. Soobshch. 2010. V. 20. N 5. P. 11-15 (in Russian).
Murinov Yu.I., Grabovsky S.A., Kabalnova N.N. Pro- and antioxidant properties of uracil derivatives. Izv. AN. Ser. Khim. 2019. V. 5. P. 946-954 (in Russian).
Khazimullina Yu.Z., Gimadieva A.R., Abdrakhmanov I.B., Mustafin A.G. Synthesis and antiradical activity of new 5-amino and 5-hydroxypyrimidines. Izv. Ufim. Nauch. Tsentra RAN. 2019. N 4. P. 78-81 (in Russian). DOI: 10.31040/2222-8349-2019-0-4-78-81.
Gimadieva A.R., Khazimullina Yu.Z., Belaya E.A., Zimin Yu.S., Abdrakhmanov I.B., Mustafin A.G. Ex-press assessment of antioxidant activity of uracil derivatives. Biomed. Khim. 2015. V. 61. N 6. P. 765–769 (in Russian).
Gerchikov A.Ya., Akhatova G.R., Safarova I.V. Uracils as inhibitors of radical chain oxidation of organic com-pounds. Butlerov. Soobshch. 2011. V. 25. N 6. P. 22-28 (in Russian).
Gerchikov A.Ya., Garifullina G.G., Sultanaeva I.V., Krivonogov V.P., Mustafin A.G., Abdrakhmanov I.B. Inhibition of radical chain oxidation of isopropyl alcohol by additives of some uracils. Khim.-Farm. Zhurn. 2000. V. 34. N 10. P. 28-30 (in Russian).
