N-САЛИЦИЛОИЛАМИДЫ И ИХ СОЛИ: СИНТЕЗ, БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ И ТОКСИЧНОСТЬ
Аннотация
N-салицилоилпроизводные морфолина, глицина и гамма-аминомасляной кислоты были синтезированы по реакции Шоттена-Баумана путем взаимодействия салицилоилхлорида с морфолином или глицином с высоким выходом. Натриевая и литиевая соли были получены путем взаимодействия салициламидов с этилатом натрия или гидроксидом лития в инертном растворителе. Для определения качественного и количественного состава реакционных масс были использованы следующие методы анализа: тонкослойная хроматография, спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР-спектроскопия) и элементный анализ. Количественный анализ ионов металлов проводили потенциометрическим методом. Также был проведен прогноз потенциальной биологической активности синтезированных соединений с помощью анализа связей структура-активность в программе PASS Online. У синтезированных солей с высокой вероятностью (Pa > 0,8) была выявлена психотропная активность и с вероятностью Ра около 0,5 противовирусная. Для выявления соединений-лидеров психотропная («открытое поле», приподнятый «плюс-лабиринт», метод условной реакции пассивного избегания, тест «принудительного» плавания Порсольта), анальгетическая (измерение порога вокализации) активности, а также острая токсичность оценивались в эксперименте. Полученные данные показали, что динатриевая соль N-салицилоилглицина (салицилурат динатрия) проявляет выраженное антиамнестическое действие, дилитиевая соль N-салицилоилглицина (салицилурат дилития) и натриевая соль салицилоилморфлида показали значительную антидепрессивную активность и антиамнестическое действие, литиевая соль салицилоилморфлида – психостимулирующее действие, гамма-N-салицилоиламинобутират лития – психостимулирующую и антиамнестическую активности. Исследования острой токсичности LD50 показали, что синтезированные соли являются малотоксичными. Была изучена противовирусная активность в отношении большого количества ДНК- и РНК-вирусов, включая вирусы простого герпеса 1 и 2 типов, вирус оспы, вирус везикулярного стоматита, ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Биологическая активность соединений также оценивалась в отношении клеток карциномы шейки матки человека (HeLa) и Т-лимфоцитов (CEM), а также клеток лейкемии (L1210). Исследования противовирусной активности показали, что ни одно из протестированных соединений не было активным против ДНК- или РНК-вирусов.
Для цитирования:
Брель А.К., Лисина С.В., Будаева Ю.Н. N-салицилоиламиды и их соли: синтез, биологическая активность и токсичность. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2024. Т. 67. Вып. 3. С. 103-110. DOI: 10.6060/ivkkt.20246703.6915.
Литература
Konovalov A.I., Antipin I.S., Burilov V.A., Madzhidov T.I., Kurbangalieva A.R., Nemtarev A.V., Solovieva S.E., Stoikov I.I., Mamedov V.A., Zakharova L.Ya., Gavrilova E.L., Sinyashin O.G., Balova I.A., Vasilyev A.V., Zenkevich I.G., Krasavin M.Yu., Kuznetsov M.A., Molchanov A.P., Novikov M.S., Nikolaev V.A., Rodina L.L., Khlebnikov A.F., Beletskaya I.P., Vatsadze S.Z., Gromov S.P., Zyk N.V., Lebedev A.T., Lemenovskii D.A., Petrosyan V.S., Nenaidenko V.G., Negrebetskii V.V., Baukov Yu.I., Shmigol’ T.A., Kor-lyukov A.A., Tikhomirov A.S., Shchekotikhin A.E., Traven’ V.F., Voskresenskii L.G., Zubkov F.I., Golubchikov O.A., Semeikin A.S., Berezin D.B., Stuzhin P.A., Filimonov V.D., Krasnokutskaya E.A., Fedorov A.Yu., Nyuchev A.V., Orlov V.Yu., Begunov R.S., Rusakov A.I., Kolobov A.V., Kofanov E.R., Fedotova O.V., Egorova A.Yu., Charushin V.N., Chupakhin O.N., Klimochkin Yu.N., Osyanin V.A., Reznikov A.N., Fisyuk A.S., Sagitullina G.P., Aksenov A.V., Aksenov N.A., Grachev M.K., Maslennikova V.I., Koroteev M.P., Brel’ A.K., Lisina S.V., Medvedeva S.M., Shikhaliev Kh.S., Suboch G.A., Tovbis M.S., Mironovich L.M., Ivanov S.M., Kurbatov S.V., Kletskii M.E., Burov O.N., Kobrakov K.I., Kuznetsov D.N. Modern Trends of Organic Chemistry in Russian Universities. Russ. J. Org. Chem. 2018. V. 54. N 2. P. 153-371. DOI: 0.1134/S107042801802001X.
Quintans-Júnior, Silva L.J., Quintans D.A., Araújo J.S., Guimarães A., Araújo A.G., Araujo R.A., Souza D.A., Gutierrez M.F., Filho S.J., Almeida J.M. Anticonvulsant property of N-salicyloyltryptamine: evidence of enhance of central GABAergic neurotransmission. J. Epilepsy Clin. Neurophys. 2009. N 15. P. 165-168. DOI: 10.1590/S1676-26492009000400005.
Nurkenov A., Satpaeva Zh.B., Kulakov I.V., Akhmetova S.B., Zhaugasheva S.K. Synthesis and antimicrobial activity of o- and p-hydroxybenzoic acid thiosemicarbazides. Zhurn. Obshch. Khim. 2012. N 82. P. 668-671 (in Russian). DOI: 10.1134/S107036321204010X.
Min D., Han M.H., Lee S., Jung M. First Synthesis of Novel Aminophenyl Pyridinium-5-(hydroxybenzoyl)-hydrazonomethyl-2-oxothiazol-3-ide Derivatives and Evaluation of Their Anticancer Activities. Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 2015. V. 63. N 10. P. 843-847. DOI: 10.1248/cpb.c15-00441.
Fan X., Li J., Deng X., Lu Y., Feng Y., Ma S., Wen H., Zhao Q., Tan W., Shi T., Wang Z. Design, synthesis and bioactivity study of N-salicyloyl tryptamine derivatives as multifunctional agents for the treatment of neuroinflammation. Eur. J. Med. Chem. 2020. V. 193. 112217. DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112217.
Nesterkina M., Rakipov I., Fedorova E., Kravchenko I. Anticonvulsant activity of substituted benzaldehyde salicyloyl hydrazones against ptz and mes induced seizures. Pharmacology on line. 2019. V. 3. P. 213-220.
Brel’ A.K., Lisina S.V. Study of the reaction of hydroxybenzoyl chlorides and their derivatives with imid-azole. Zhurn. Org. Khim. 2019. V. 55. P. 592–597 (in Russian). DOI: 10.1134/S1070428019050026.
Djurendić E., Dojčinović-Vujašković S., Sakač M., Jovin E., Kojić V., Bogdanovic G., Klisurić O., Stanković S., Lazar D., Fabian L., Penov Gaši K. X-ray structural analysis, antioxidant and cytotoxic activity of newly syn-thesized salicylic acid derivatives. Struct. Chem. 2010. N 21. P. 67-78. DOI: 10.1007/s11224-009-9524-y.
Gajcy K., Lochyński S., Librowski T. A role of GABA analogues in the treatment of neurological diseases. Curr. Med. Chem. 2010. N 17. P. 2338-2347. DOI: 10.2174/09298671 0791698549.
https://pharmaexpert.ru/PASSOnline/index.php
Filimonov D., Druzhilovskiy D., Lagunin A., Gloriozova T., Rudik A., Dmitriev A., Pogodin P., Poroikov V. Computeraided prediction of biological activity spectra for chemical compounds: opportunities and limita-tions. Biomed. Chem.: Res. Meth. 2018. V. 1. N. 1. e00004. DOI: 10.18097/ bmcrm00004.
Litvinov R.A., Vasil’ev P.M., Brel’ A.K., Lisina S.V. Frontier molecular orbital energies as descriptors for pre-diction of antiglycating activity of N-hydroxybenzoyl-substituted thymine and uracil. Pharm. Chem. J. 2021. V. 55. N 7. P. 648–654. DOI: 10.30906/0023-1134-2021-55-7-18-24.
Brel A.K., Budaeva J.N., Lisina S.V., Marakhovskaya A.D. Experience in the synthesis of hydroxybenzoic acid derivatives. Izv. RAN. Ser. Khim. 2022. V. 71. N 11. P. 2335–2341 (in Russian). DOI: 10.1007/s11172-022-3660-6.
Mironov A.N. Guidelines for conducting preclinical stud-ies of drugs. M.: Grif i K. 2012. 944 p. (in Russian).
Belenky M.L. Elements of quantitative evaluation of the pharmacological effect. L.: Medgiz. 1963. 146 p. (in Rus-sian).
Siutkina A.I., Chashchina S.V., Makhmudov R.R., Novikova V.V., Igidov N.M., Chernov I.N. Synthesis, analgesic and antimicrobial activity of N-hetarylamides of 2-(2-(diarylmethylene)hydrazono)-5,5-dimethyl-4-oxohexanoic acid. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2022. V. 65. N 3. P. 74-82. DOI: 10.6060/ivkkt.20226503.6522.
Rasoolijazi H., Azad N., Joghataei M.T., Kerdari M., Nikbakht F., Soleimani M. The Protective Role of Carno-sic Acid against Beta-Amyloid Toxicity in Rats. Sci. World J. 2013. 917082. DOI: 10.1155/2013/917082.
Di Leo G., Sardanelli F. Statistical significance: p value, 0.05 threshold, and applications to radiomics-reasons for a conservative approach. Eur. Radiol. Exp. 2020. V. 4. N 18. DOI: 10.1186/s41747-020-0145-y.
Brígido H.P.C., Varela E.L.P., Gomes A.R.Q, Bastos M.L.C., Feitosa A., Marinho A.M., Carneiro L.A., Coe-lho-Ferreira M.R., Dolabela M.F., Percário S. Evalua-tion of acute and subacute toxicity of ethanolic extract and fraction of alkaloids from bark of Aspidosperma nitidum in mice. Sci. Rep. 2021. V. 11. 18283. DOI: 10.1038/s41598-021-97637-1.
Puerstinger G., Paeshuyse J., De Clercq E., Neyts J. Antiviral 2,5-disubstituted imidazo[4,5-c]pyridines: From anti-pestivirus to antihepatitis C virus activity. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. V. 17. N 2. P. 390-393. DOI: 10.1016/ j.bmcl.2006.10.039.
Gu S.X., Zhu Y.Y., Chen F.E., Balzarini J., De Clercq E., Pannecouque C. Structural modification of diarylpy-rimidine derivatives as HIV-1 reverse transcriptase inhibi-tors. Med. Chem. Res. 2015. V. 24. P. 220–225. DOI: 10.1007/ s00044-014-1119-5.
Adan A., Kiraz Y., Baran Y. Cell proliferation and cytotoxicity assays. Curr. Pharm. Biotechnol. 2016. V. 17. N 14. P. 1213-1221. DOI: 10.2174/1389201017666160808160513.
