СИНТЕЗ И СВОЙСТВА МАКРОГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ ABBB-ТИПА С НИТРО- И БИС(2-ХЛОРЭТИЛ)АМИНОГРУППАМИ
Аннотация
Для цитирования:
Петухова Е.А., Данилова Е.А. Синтез и свойства макрогетероциклического соединения ABBB-типа с нитро- и бис(2-хлорэтил)аминогруппами. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2026. Т. 69. Вып. 9. С. 24-32. DOI: 10.6060/ivkkt.20266909.7053.
Тиадиазолы и их производные обладают широким спектром биологической активности, поэтому данный цикл можно рассматривать как фармакофор. Для усиления фарамакологических свойств в молекулу вводят второй активный фрагмент, например, бис(2-хлорэтил)аминогруппу. Известно, что производные бис(2-хлорэтил)амина являются первыми цитостатическими противоопухолевыми препаратами, используемыми в химиотерапии. Интерес к этим соединениям в настоящее время не потерян. В работе приводятся данные по синтезу и свойствам циклического макрогетеросоединения и нециклического трехзвенного продукта, которые были получены взаимодействием 4-(бис(2-хлорэтил)амино-5-нитрофталонитрила, метилата натрия в метаноле. В результате соответствующее замещенное 1-метокси-3-иминоизоиндоленин, образованное в этих условиях, без выделения из реакционной массы, вводили в реакцию с 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазолом. Для направленного синтеза трехзвенного продукта (2,5-бис(5-нитро-4-(бис(2-хлорэтил)амино-3-иминоизоиндолин-1-илиденамино)-1,3,4-тиадиазола) мы использовали известную методику взаимодействия 1-метокси-3-иминоизоиндоленина с 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазолом в растворе метанола при кипении. В ходе эксперимента оказалось, что реакция идет не селективно: образуется как трехзвенный продукт, так и макрогетероциклическое соединение АВВВ-типа с 1,3,4-тиадиазольным фрагментом, которые разделяли методом препаративной хроматографии. При очистке макроцикла была выделена смесь региоизомеров, разделить которую нам не удалось. В масс-спектре соединения АВВВ-типа зафиксирован только пик молекулярного иона, соответствующий трехзвенному продукту. Обнаружено, что макроцикл нестабилен и сразу после поглощения энергии лазера фрагментируется до соответствующего трехзвенного продукта, который более устойчив. Трехзвенный продукт охарактеризован данными электронной, 1Н ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии. Для определения геометрического строения выполнены квантово-химические расчеты на уровне DFT 2,9(10),16(17)-тринитро-3,9(10),16(17)-три(бис(2-хлорэтил)амино)-5,26:7,12:14,19-триимино-27Н, 28Н, 29Н-30-тио-трибензо[c, h, m](6,13,20,22,23,25)гексаазациклоэйкозена. Методом TDDFT с использованием базисного набора B3LYP 6-31G (d,p) выполнены расчеты теоретических спектров поглощения оптимизированных молекул, которые подтверждают экспериментальные данные.
Литература
Znoyko S.A., Kustova T.V., Fomin N.S., Demidova E.I. Synthesis of biologically active triazole-containing three-unit products with substituted phenoxy groups. Ros. Khim. Zhurn. 2025. V. 69. N 3. P. 63-69 (in Russian). DOI: 10.6060/rcj.2025693.6
Rozhin D.E., Kuznetsov N.A., Suvorova Yu.V. From a forgotten synthesis to a new drug for use in veterinary medi-cine. Ros. Khim. Zhurn. 2026. V. 70. N 1. P. 74-79 (in Rus-sian). DOI: 10.6060/rcj.2026701.8.
Siddiqui N., Ahuja P., Ahsan W., Pandeya S.N., Alam M.S. Thiadiazoles: Progress report on biological activities. J. Chem. Pharm. Res. 2009. V. 1. N 1. P. 19-30.
Kushwaha N., Kushwaha S.K.S., Rai A.K. Biological activities of thiadiazole derivatives: A review. Int. J. Chem. Tech. Res. 2012. V. 4. N 2. P. 517-531. DOI: 10.1038/nchem.1382.
Mehta D., Taya P., Neetu. A review on the various biologi-cal activities of thiadiazole. Int. J. Pharm. Pharm. Sci. 2015. V. 7. N 4. P. 39-47.
Petukhova E.A., Suvorova Yu.V., Danilova E.A. Synthe-sis, molecular structure, properties of biologically active compounds with 1,3,4-thiadiazole and 1,2,4-triazole frag-ments. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2025. V. 68. N 10. P. 6-18 (in Russian). DOI: 10.6060/ivkkt.20256810.7256.
Serban G., Stanasel O., Serban E., Bota S. 2-Amino-1,3,4-thiadiazole as a Potential Scaffold for Promising Anti-microbial Agents. Drug Des. Devel. Ther. 2018. V. 12. P. 1545-1566. DOI: 10.2147/DDDT.S155958.
Sahu S., Sahu T., Kalyani G., Gidwani B. Synthesis and Evaluation of Antimicrobial Activity of 1,3,4-Thiadiazole Analogues for Potential Scaffold. J. Pharmacopuncture. 2021. V. 24. N 1. P. 32-40. DOI: 10.3831/KPI.2021.24.1.32.
Muğlu H., Akın M., Çavuş M.S., Yakan H., Şaki N., Güzel E. Exploring of Antioxidant and Antibacterial Proper-ties of Novel 1,3,4-Thiadiazole Derivatives: Facile Synthesis, Structural Elucidation and DFT Approach to Antioxidant Characteristics. Comput. Biol. Chem. 2022. V. 96. P. 107618. DOI: 10.1016/j.compbiolchem.2021.107618.
Wu S., Shi J., Chen J., Hu D., Zang L., Song B. Synthe-sis, Antibacterial Activity, and Mechanisms of Novel 6-Sulfonyl-1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole Derivatives. J. Agric. Food. Chem. 2021. V. 69. N 16. P. 4645-4654. DOI: 10.1021/acs.jafc.1c01204.
Sayiner H.S., Yilmazer M.I., Abdelsalam A.T., Ganim M.A., Baloglu C., Altunoglu Y.C., Gur M., Saracoglu M., Attia M.S., Mahmoud S.A., Mohamed E.H., Bou-kherroub R., Al-Shaalan N.H., Alharthi S., Kandemirli F., Amin M.A. Synthesis and Characterization of New 1,3,4-Thiadiazole Derivatives: Study of Their Antibacterial Activity and CT-DNA Binding. RSC Adv. 2022. V. 12. P. 29627-29639. DOI: 10.1039/d2ra02435g.
Kamel M.G., Sroor F.M., Othman A.M., Hassaneen H.M., Abdallah T.A., Saleh F.M., Teleb M.A.M. Synthe-sis and Biological Evaluation of New 1,3,4‑Thiadiazole De-rivatives as Potent Antimicrobial Agents. Monatsh. Chem. 2022. V. 153. P. 929-937. DOI: 10.1007/s00706-022-02967-z.
Indelicato S., Bongiorno D., Mauro M., Cascioferro S. Recent Developments of 1,3,4-Thiadiazole Compounds as Anticancer Agents. Pharmaceuticals. 2025. V. 18. N 4. P. 580. DOI: 10.3390/ph18040580.
Kudayarova T.V., Danilova E.A., Islyaikin M.K., Se-menishin N.N., Rusakova N.V. Study of Luminescence Properties of Cyclic and Acyclic Thiadiazole-Containing Compounds. Russ. J. Gen. Chem. 2014. V. 84. N 9. P. 1706-1710. DOI: 10.1134/S1070363214090114.
Tyutina M.A., Kudayarova T.V., Danilova E.A. Synthe-sis of non-cyclic three-unit products with 3-alkyl-1,3,4-thiadiazoline fragments. Zhurn. Obshch. Khim. 2017. V. 87. N 5. P. 778-781 (in Russian). DOI: 10.1134/S1070363217040181.
Danilova E.A., Melenchuk T.V., Trukhina O.N., Zakha-rov A.V., Islyaikin M.K. Thiadiazole containing macrocy-cles as core-modified analogues of phthalocyanine. Macro-heterocycles. 2010. V. 3. N 1. P. 33-37. DOI: 10.6060/mhc2010.1.33.
Bumbina N.V., Danilova E.A., Sharunov V.S., Fili-monov S.I., Abramov I.G., Islyaikin M.K. Synthesis of expanded alkylphenoxythiadiazole macroheterocycles. Men-deleev Commun. 2008. N 18. P. 289-290. DOI: 10.1016/j.mencom.2008.09.022.
Zakharov A.V., Shlykov S.A., Bumbina N.V., Danilova E.A., Krasnov A.V., Islyaikin M.K., Girichev G.V. The structure of a thiadiazole-containing expanded heteroaza-porphyrinoid determined by gas electron diffraction and den-sity functional theory calculations. Chem. Commun. 2008. P. 3573-3575. DOI: 10.1039/b804308f.
Trukhina O.N., Rodréguez-Morgade M.S., Wolfrum S., Caballero E., Snejko N., Danilova E.A., Gutiérrez-Puebla E., Islyaikin M.K., Guldi D.M., Torres T. Scruti-nizing the Chemical Nature and Photophysics of an expanded hemiporphyrazine: The special case of [30]Trithia-2,3,5,10,12,13,15,20,22,23, 25,30-dodecaazahexaphyrin. J. Am. Chem. Soc. 2010. V. 132. P. 12991-12999. DOI: 10.1021/ja104577d.
Trukhina O.N., Zhabanov Y.A., Krasnov A.V., Danilo-va E.A., Islyaikin M.K. Synthesis and thermal behavior of unsubstituted [30]trithia-2,3,5,10,12,13,15,20,22,23,25,30-dodecaazahexaphyrin. J. Porph. Phthal. 2011. V. 15. N 11-12. P. 1287-1291. DOI: 10.1142/S108842461100418X.
Latos-Gražyński L.I. Porphyrin Handbook/ Ed. by K.M. Kadish, K.M. Smith, R. Guilard. New York: Acad. Press. 2003. V. 2. P. 361.
Rodríguez-Morgade M.S., de la Torre G., Torres T. Por-phyrin Handbook. New York: Acad. Press. 2003. V. 15. P. 125. DOI: 10.1016/B978-0-08-092389-5.50009-2.
Kobayashi N.I. Porphyrin Handbook. New York: Acad. Press. 2003. V. 15. P. 161. DOI: 10.1016/B978-0-08-092389-5.50010-9.
Fernández-Lázaro F., Sastre A., Torres T.I. Novel triben-zhexaazaporphyrins as unsymmetric phthalocyanine ana-logues. J. Chem. Soc. Chem. Com. 1994. P. 1525-1526. DOI: 10.1039/C39940001525.
Cabezón B., Fernández-Lázaro F., Martínez-Díaz М.V., Rodriguez-Morgade M.S., Sastre A., Torres T. Metallot-riazolephthalocyanines as potential molecular subunits for the preparation of nonlinear optical active systems. Synth. Met. 1995. V. 71. P. 2289. DOI: 10.1016/0379-6779(94)03262-5.
Cabezόn B., Quesada E., Esperanza S., Torres Т. Syn-thesis of Crowned Triazolephthalocyanines. Eur. J. Org. Chem. 2000. V. 2000. N 15. Р. 2767-2775. DOI: 10.1002/1099-0690(200008)2000:15<2767::AID-EJOC2767>3.0.CO;2-2.
Armand F., Cabezón B., Martínez-Díaz M.V., Ruaudel-Teixier A., Torres T.I. In-plane orientation in Langmuir–Blodgett films of triazolephthalocyanines. J. Mater. Chem. 1997. V. 7. N 9. P. 1741. DOI: 10.1039/a701314k.
Nicolau M., Cabezón B., Torres T. Synthesis of nickel (II) triazolenaphthalocyanine and related macrocycles. J. Org. Chem. 2001. V. 66. N 1. P. 89-93. DOI: 10.1021/jo001039p.
Romanenko Y.V., Danilova E.A., Khelevina O.G., Islyaikin M.K. Synthesis and properties of [4′-(p-triphenylmethylphenoxy)-7,8:12,13:17,18-tribenzoporphyrazinato]nickel(II). Mendeleev Commun. 2008. V. 18. N 5. P. 82. DOI: 10.1016/j.mencom.2008.03.009.
Islyaikin M.K., Danilova E.A., Romanenko Yu.V., Khelevina O.G., Lomova T.N. Synthesis, Structure Peculi-arities and Biological Properties of Macroheterocyclic Com-pounds. BRILL. 2008. P. 219-270. DOI: 10.1163/ej.9789004162105.i-422.39.
Esperanza S., Nicolau M., Torres T. Synthesis of the First Nonmetalated Triazolephthalocyanine Derivatives. J. Org. Chem. 2002. V. 67. Р. 1392. DOI: 10.1021/jo010806x.
Islyaikin M.K., Danilova E.A., Yagodarova L.D., Rodríguez-Morgade M.S., Torres T. Thiadiazole-derived expanded heteroazaporphyrinoids. Org. Lett. 2001. V. 3. N 14. P. 2153-2156. DOI: 10.1021/ol015924l.
Melenchuk T.V., Danilova E.A., Islyaikin M.K. Synthesis of N-alkylthiadiazole-containing macroheterocyclic com-pounds of ABBB type. Russ. J. Gen. Chem. 2010. V. 80. N 7. P. 1369-1372. DOI: 10.1134/S1070363210070261.
Butina Yu.V., Kudayarova T.V., Danilova E.A., Islyai-kin M.K. The prediction of the spectrum of biological activi-ty and antimicrobial properties of diaminoazoles. Biomed. Khim. 2019. V. 65. N 2. P. 99-102 (in Russian). DOI: 10.18097/PBMC20196502099.
More G.S., Thomas A.B., Chitlange S.S., Nanda R.K., Gajbhiye R.L. Nitrogen Mustards as Alkylating Agents: A Review on Chemistry, Mechanism of Action and Current USFDA Status of Drugs. Anti-Cancer Agents Med. Chem. 2019. V. 19. N 9. P. 1080-1102. DOI: 10.2174/1871520619666190305 141458.
Kohorn E.I. Uracil mustard and 5-fluorouracil combination chemotherapy: a historic record. ConMed. 2013. V. 77. N 7. P. 433.
Dixit P., Jeyaseelan C., Gupta D. Nitrogen mustard: a promising class of anti-cancer chemotherapeutics–a review. Biointerface Res. Appl. Chem. 2022. V. 13. N 2. P. 135-161. DOI: 10.33263/BRIAC132.161.
Goodman L.S., Wintrobe M.M., Dameshek W., Good-man M.J., Gilman A.Z., Lennan M.T. Nitrogen mustard therapy. JAMA. 1946. V. 132. N 3. P. 126-132. DOI: 10.1001/jama.1946.02870380008004.
Banik B.K., Sahoo B.M. Green synthesis and biological evaluation of anticancer drugs. In: Green Approaches in Me-dicinal Chemistry for Sustainable Drug Design. 2020. P. 651-712. DOI: 10.1016/B978-0-12-817592-7.00019-8.
Frisch M.J., Trucks G.W., Schlegel H.B. Gaussian 09, Revision A.02. Gaussian, Inc., Walling-ford. 2009.
Andrienko G.A. ChemCraft Version 1.8, build 428.
Petukhova E.A., Dmitriev M.V., Danilova E.A. Synthesis and Properties of 4-(Bis(β-hydroxyethyl)amino)-5-nitrophthalonitrile and 4-(Bis(β-chloroethyl)amino)-5-nitrophthalonitrile. Russ. J. Gen. Chem. 2025. V. 95. N 11. P. 3240-3249. DOI: 10.1134/S1070363225606428.
Danilova E.A., Kudayarova T.V., Islyaikin M.K., Koif-man O.I. Synthon-Based Approac to the Design of Macro-heterocyclic Compounds Using Diaminothiadiazoles and – triazoles. Russ. J. Gen. Chem. 2018. V. 88. N 9. P. 2000-2012. DOI: 10.1134/S1070363218090438.
Zhilinskaya M.A., Danilova E.A. Synthesis of non-cyclic compounds with a fragment of 1,3-thiazole. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2022. V. 65. N 2. P. 30-38 (in Russian). DOI: 10.6060/ivkkt.20226502.6472.
Kustova T.V., Znoyko S.A., Demidova E.I., Fomin N.S., Tarasevich V.A., Suvorova Yu.V. Synthesis and proper-ties of triazole-containing three-unit products with 4-cyclohexylphenoxy groups. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2025. V. 68. N 7. P. 57-64. DOI: 10.6060/ivkkt.20256807.7252.
Stulz E., Ching C., Sanders K.M. Matrix assisted laser desorption/ionisation (MALDI)-TOF mass spectrometry of supramolecular metalloporphyrin assemblies: a survey. J. Chem. Soc. Dalton Trans. 2001. V. 5. P. 604-613. DOI: 10.1039/b008638j.
Sizov L.R., Revina D.V., Rybkin A.Yu., Kozlov A.V., Sadkov A.P., Goryachev N.S. Aluminum Phthalocyanine ‒ [60]Fullerene Supramolecular Dyads: Synthesis, Photophys-ical Properties and ROS Photogeneration. Macroheterocy-cles. 2023. V. 16. N 1. P. 35-42. DOI: 10.6060/mhc224864s.
