СИНТЕЗ И МАСС-СПЕКТРАЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ 1-(АМИНОАРИЛ)БЕНЗИМИДАЗОЛОВ
Аннотация
В результате двухстадийного синтеза получен ряд 1-(аминоарил)бензимидазолов – потенциальных биологически активных веществ. В ходе первой стадии - реакции ароматического нуклеофильного замещения проведено взаимодействие 2-R-бензимидазолов с галогеннитроаренами. Процесс протекал в достаточно мягких условиях, что свидетельствовало о хороших нуклеофильных свойствах бензимидазола. Показано, что при восстановлении в зависимости от структуры 1-(нитроарил)бензимидазолов в кислой среде помимо основного процесса возможно протекание кислотно-катализируемой изомеризации. Перегруппировка наблюдалась при восстановлении 1-(2-нитроарил)бензимидазолов. Наличие метильной группы во 2 положении бензимидазольного цикла данных соединений препятствовало перегруппировке. При проведении реакции в условиях гетерогенного катализа в реакторе для проточного гидрирования изомеризации также не наблюдалось. Использование в качестве субстрата 1-(4-нитроарил)бензимидазолов приводило к образованию только продукта восстановления нитрогруппы. Исследованы масс-спектральные характеристики 1-(аминоарил)бензимидазолов. Распознавание пика молекулярного иона [М]+ было проведено с помощью регистрации масс-спектров с ионизацией электрораспылением. Предложены пути фрагментации молекулярного иона данных соединений под действием электронного удара, идентифицированы характеристичные ионы. Установлено, что фрагментация молекулярного иона 1-(аминоарил)бензимидазолов начиналась либо с элиминирования заместителей с последующим разрывом двух С-N связей в имидазоле, либо с отщепления HCN фрагмента имидазольного цикла и дальнейшего отрыва заместителей. В результате происходило образование катион-радикала N-фенилбензолдиамина с m/z 181. Фрагментация этого иона реализовывалась аналогично ароматическим аминам через отрыв нейтральной молекулы HCN. Дальнейший распад ионов алкилариламинов приводил к группе характерных ионов. Таким образом, масс-спектрометрия может быть эффективно использована для идентификации N-арилзамещенных бензимидазолов, а также продуктов их распада.
Литература
Larson R.A., Dai D., Hosack V.T., Tan Y., Bolken T.C., Hruby D.E., Amberg S.M. Identification of a broad-spectrum arenavirus entry inhibitor. J. Virol. 2008. V. 82. P. 10768-10775. DOI: 10.1128/JVI.00941-08.
Moore T.W., Sana K., Yan D., Thepchatri P., Ndungu J.M., Saindane M.T., Lockwood M.A., Natchus M.G., Liotta D.C., Plemper R.K., Snyder J.P., Sun A. Asymmetric synthesis of host-directed inhibitors of myxoviruses. Beilstein J. Org. Chem. 2013. V. 9. P. 197-203. DOI: 10.3762/bjoc.9.23.
Ding K., Wang A., Boerneke M.A., Dibrov S.M., Her-mann T. Arylsubstituted aminobenzimidazoles targeting the hepatitis C virus internal ribosome entry site. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014. V. 24. P. 3113-3117. DOI: 10.1016/j.bmcl.2014.05.009.
Yeong K.Y., Ang C.W., Ali M.A., Osman H., Tan S.C. Antituberculosis agents bearing the 1,2-disubstituted benzimidazole scaffold. Med. Chem. Res. 2017. V. 26. P. 770-778. DOI: 10.1007/s00044-017-1784-2.
Kini D., Kumar H., Ghate M. Microwave Assisted Liquid Phase Synthesis of Benzimidazolo Benzothiophenes for Antimicrobial Activity. E-Journal of Chemistry. 2009. V. 6. P. 25-32. DOI: 10.1155/2009/934706.
Zhong C., He J., Xue C., Li Y. QSAR study on inhibitory activities of 1-phenylbenzimidazoles against the plateletderived growth factor receptor. Bioorg. Med. Chem. 2004. V. 12. P. 4009–4015. DOI: 10.1016/j.bmc.2004.06.002.
Khubaeva T.O., Khubaeva I.V. Study of 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-2-arylbenzimidazoles Antioxidant Activity. Rus. J. Gen. Chem. 2013. V. 83. P. 1703–1706. DOI: 10.1134/S1070363213090120.
Okolotowicza K.J., Bushwayb P., Laniera M., Gilleya C., Mercolab M., Cashmana J.R. 1,5-Disubstituted benzimidazoles that direct cardiomyocyte differentiation from mouse embryonic stem cells. Bioorg Med Chem. 2015. V. 23. P. 5282-5292. DOI: 10.1016/j.bmc.2015.07.073.
Sasmal P.K., Sasmal S., Rao P.T., Venkatesham B., Roshaiah M., Abbineni C., Khanna I., Jadhav V.P., Suresh J., Talwar R., Muzeeb S., Receveur J.-M., Frimurer T. M., Rist Ø., Elster L., Högberg T. Discovery of novel, orally available benzimidazoles as melanin con-centrating hormone receptor 1 (MCHR1) antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010. V. 20. P. 5443-5448. DOI: 10.1016/j.bmcl.2010.07.086.
Travins J.M., Bernotas R.C., Kaufman D.H., Quinet E., Nambi P., Feingold I., Huselton C., Wilhelmsson A., Goos-Nilsson A., Wrobel J. 1-(3-Aryloxyaryl)benzimidazole sulfones are liver X receptor agonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010. V. 20. P. 526-530. DOI: 10.1016/j.bmcl.2009.11.099.
Solanki S., Innocenti P., Mas-Droux C., Boxall K., Barillari C., Van Montfort R.L.M., Aherne G.W., Bayliss R., Hoelder S. Benzimidazole inhibitors induce a DFG-out conformation of never in mitosis gene a-related kinase 2 (Nek2) without binding to the back pocket and reveal a nonlinear structure−activity relationship. J. Med. Chem. 2011. V. 54. P. 1626-1639. DOI: 10.1021/jm1011726.
Hamaguchi W., Masuda N., Isomura M., Miyamoto S., Kikuchi S., Amano Y., Honbou K., Mihara T., Watanabe T. Design and synthesis of novel benzimidazole derivatives as phosphodiesterase 10A inhibitors with reduced CYP1A2 inhibition. Bioorg. Med. Chem. 2013. V. 21. P. 7612-7623. DOI: 10.1016/j.bmc.2013.10.035.
Subramanian P., Kaloappan K.P. A Unified strategy towards n-aryl heterocycles by a one-pot copper-catalyzed oxidative C–H amination of azoles. Eur. J. Org. Chem. 2014. V. 2014. P. 5986-5997. DOI: 10.1002/ejoc.201402868.
Wen B., Zhu M. Applications of mass spectrometry in drug metabo-lism: 50 years of progress. Drug Metabolism Rev. 2015. V.47. P. 71-87. DOI: 10.3109/03602532.2014.1001029.
Nilsson A., Goodwin R.J.A., Shariatgorji M., Vallianatou T., Webborn P.J.H., Andrén P.E. Mass spectrometry imaging in drug development. Anal. Chem. 2015. V. 87. P. 1437-1455. DOI: 10.1021/ac504734s.
Zhu M., Zhang H., Humphreys W.G. Drug metabolite profiling and identification by high-resolution mass spectrometry. J. Biol. Chem. 2011. V.286. P. 25419-25425. DOI: 10.1074/jbc.R110.200055.
Hall A.B., Coy S.L., Nazarov E., Vouros P. Development of rapid methodologies for the isolation and quantitation of drug metabolites by differential mobility spectrometry–mass spectrometry. Int. J. Ion Mobil. Spec. 2012. V.15. P. 151–156. DOI: 10.1007/s12127-012-0111-3.
Silverstein R.M., Webster F.X., Kiemle D.J. Spectrometric Identification of Organic Com-pounds. Hoboken: Wiley. 2005. P. 1-71.
Sun-Hwa J., Min-Kyoung Y., Joong-Chul C. Loss of HCN from the pyrazine molecular ion: a theoretical study. Bull. Korean Chem. Soc. 2011. V. 32. P. 2301-2305. DOI: 10.5012/bkcs.2011.32.7.2301.
Najeeb P.K., Kadhane U. Relative stability of naphtha-lene, quinoline and isoquinoline under high energy elec-tron impact. Int. J. Mass Spectrom. 2017. V. 414. P. 23–30. DOI: 10.1016/j.ijms.2016.12.011.
Hida F., Robert J., Luu-Duc C. Electron impact mass spectrometry of some 1- and 2-benzimidazole derivatives. Spectroscopy. 1994. V. 12. P. 35-42. DOI: 10.1155/1994/896262.
Weissberg A., Madmon M., Dagan S. Structural identification of compounds containing tertiary amine sidechains using ESI-MS3 combined with fragmentation pattern matching to chemical analogues – Benzimidazole derivatives as a case study. Int. J. Mass Spectrom. 2016. V. 394. P. 9-21. DOI: 10.1016/j.ijms.2015.11.002.
Goswami T., Kumar S.K. K., Dutta A., Goswami D. Control of laser induced molecular fragmentation of n-propyl benzene using chirped femtosecond laser pulses. Chem. Phys. 2009. V 360. P. 47–52. DOI: 10.1016/j.chemphys.2009.04.009.
