СИНТЕЗ, АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ И ПРОТИВОМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ N-ГЕТАРИЛАМИДОВ 2-(2-(ДИАРИЛМЕТИЛЕН)ГИДРАЗОНО)-5,5-ДИМЕТИЛ-4-ОКСОГЕКСАНОВОЙ КИСЛОТЫ
Аннотация
Новые N-гетарилзамещенные 2-((диарилметилен)гидразоно)-5,5-диметил-4-оксогексанамиды были получены в 4 стадии, которые включали конденсацию Кляйзена между пинаколином и диэтилоксалатом в присутствии метилата натрия, конденсацию пивалоилпировиноградной кислоты с диарилметиленгидразонами с образованием 2-диарилметиленгидразоно-4-оксо-5,5-диметилгексановой кислоты, внутримолекулярную циклизацию гидразонокислот в гидразонофураноны, дециклизацию последних под действием гетероциклических аминов. Выделение N-гетарил-2-((диарилметилен)гидразоно)-5,5-диметил-4-оксогексанамидов осуществлялось фильтрованием полученного осадка с последующей перекристаллизацией из этанола или пропан-2-ола. Структура полученных соединений подтверждена методами 1Н и 13С ЯМР спектроскопии, элементного анализа. Установлено, что полученные замещенные гетариламиды существуют в растворах дейтерированного хлороформа и диметилсульфоксида в гидразоноформе, в отличие от ранее изученных растворов замещённых сложных эфиров аналогичных кислот, где наблюдалось не менее двух таутомерных форм. Изучена анальгетическая и противомикробная активность синтезированных соединений. Анальгетическая активность изучалась по методу термического раздражения «горячая пластина» на белых беспородных мышах обоего пола при внутрибрюшинном введении. Противомикробная активность изучалась методом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде по отношению к двум штаммам - S. aureus АТСС 6538-Р и E. сoli АТСС 25922. У исследуемых соединений обнаружена выраженная анальгетическая активность, достоверно превышающая таковую препарата сравнения метамизола натрия, а в некоторых случаях соответствующая действию референтного диклофенака натрия. Следовательно, можно заключить, что наличие выраженной анальгетической активности у синтезированных гетариламидов при наличии слабой противомикробной активности или ее полном отсутствии обусловливает перспективность разработки на их основе новой фармакологической активной субстанции с обезболивающими свойствами.
Литература
Shipilovskikh S.A., Makhmudov R.R., Lupach D.Y., Pavlov P.T., Babushkina E.V., Rubtsov A.E. Synthesis and Analgesic Activity of Substituted 4-(Het)aryl-4-oxo-2-thienylaminobut-2-enoic Acids. Pharm. Chem. J. 2013. V. 47. N 7. P. 366-370. DOI: 10.1007/s11094-013-0960-z.
Denisova E.I., Shipilovskikh S.A., Makhmudov R.R., Rubtsov A.E. Search of analgesic activity of N-substituted 2-((3-R-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino)-4-oxo-4-phenylbut-2-enamides. AIP Conf. Proc. 2020. V. 2280. N 1. P. 040013. DOI: 10.1063/5.0018515.
Kizimova I.A., Igidov N.M., Dmitriev M.V., Chashchina S.V., Makhmudov R.R., Siutkina A.I. Synthesis, Struc-ture, and Biological Activity of 4-R-4-Oxo-2-[2-(phenylamino)benzoyl]hydrazinylidene-N-hetarylbutanamides. Russ. J. Gen. Chem. 2019. V. 89. N 12. P. 2345-2352. DOI: 10.1134/S107036321912003X.
Kowalinski E., Zubieta C., Wolkerstorfer A., Szolar O.H., Ruigrok R.W., Cusack S. Structural analysis of spe-cific metal chelating inhibitor binding to the endonuclease domain of influenza pH1N1 (2009) polymerase. PLoS Path-ogens. 2012. V. 8. N 8. P. e1002831. DOI: 10.1371/journal.ppat.1002831.
Baughman B.M., Jake Slavish P., DuBois R.M., Boyd V.A., White S.W., Webb T.R. Identification of influenza endonuclease inhibitors using a novel fluorescence polarization assay. ACS Chem. Biol. 2012. V. 7. N 3. P. 526-534. DOI: 10.1021/cb200439z.
Michelini Z., Galluzzo C.M., Negri D.R., Leone P., Amici R., Bona R., Summa V., Di Santo R., Costi R., Pommier Y., Marchand C., Palmisano L., Vella S., Cara A. Evaluation of HIV-1 integrase inhibitors on human primary mac-rophages using a luciferase-based single-cycle phenotypic assay. J. Virol. Methods. 2010. V. 168. N 1-2. P. 272-276. DOI: 10.1016/j.jviromet.2010.06.004.
de Melo E.B., Ferreira M.M. Four-dimensional structureactivity relationship model to predict HIV-1 integrase strand transfer inhibition using LQTA-QSAR methodology. J. Chem. Inf. Model. 2012. V. 52. N 7. P. 1722-1732. DOI: 10.1021/ci300039a.
Hu L., Zhang S., He X., Luo Z., Wang X., Liu W., Qin X. Design and synthesis of novel beta-diketo derivatives as HIV-1 integrase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. 2012. V. 20. N 1. P. 177-182. DOI: 10.1016/j.bmc.2011.11.014.
Dias A., Bouvier D., Crepin T., McCarthy A.A., Hart D.J., Baudin F., Cusack S., Ruigrok R.W. The cap-snatching endonuclease of influenza virus polymerase resides in the PA subunit. Nature. 2009. V. 458. N 7240. P. 914-918. DOI: 10.1038/nature07745.
Sharma H., Sanchez T.W., Neamati N., Detorio M., Schinazi R.F., Cheng X., Buolamwini J.K. Synthesis, docking, and biological studies of phenanthrene beta-diketo acids as novel HIV-1 integrase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013. V. 23. N 22. P. 6146-6151. DOI: 10.1016/j.bmcl.2013.09.009.
Uchil V., Seo B., Nair V. A novel strategy to assemble the beta-diketo acid pharmacophore of HIV integrase inhibitors on purine nucleobase scaffolds. J. Org. Chem. 2007. V. 72. N 22. P. 8577-8579. DOI: 10.1021/jo701336r.
Jiang X.-H., Long Y.-Q. A simple and highly efficient preparation of structurally diverse aryl β-diketoacids as hiv-1 integrase inhibitors. CJC. 2010. V. 22. N 9. P. 978-983. DOI: 10.1002/cjoc.20040220920.
Deore R.R., Chen G.S., Chen C.S., Chang P.T., Chuang M.H., Chern T.R., Wang H.C., Chern J.W. 2-Hydroxy-1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid with inbuilt beta-N-hydroxy-gamma-keto-acid pharmacophore as HCV NS5B polymerase inhibitors. Curr. Med. Chem. 2012. V. 19. N 4. P. 613-624. DOI: 10.2174/092986712798918833.
Shipilovskikh S.A., Makhmudov R.R., Balandina S.Y., Rubtsov A.E. Search of antimicrobial activity in a series of substituted 4-aryl-4-oxo-2-tienilaminobut-2-enoic acids. AIP Conf. Proc. 2020. V. 2280. N 1. P. 030018. DOI: 10.1063/5.0018494.
Novikova V.V., Pulina N.A., Sobin F.V., Lipatnikov K.V. Antifungal activity of new derivatives of 4-(het)aryl-2,4-dioxobutanoic acids. Obzory Klin. Farmakol. Lekarstv. Terapii. 2020. V. 18. N 3. P. 225-228 (in Russian). DOI: 10.17816/RCF183225-228.
Shipilovskikh S.A., Rubtsov A.E. Recyclization of 3-(Thiophen-2-yl)imino-3H-furan-2-ones under the Action of Cyanoacetic Acid Derivatives. Russ. J. Gen. Chem. 2020. V. 90. N 5. P. 809-814. DOI: 10.1134/S1070363220050084.
Siutkina A.I., Igidov N.M., Kizimova I.A. Synthesis and Properties of Alkyl 2-[2-(Diarylmethylidene)hydrazinyl]-5,5-dimethyl-4-oxohex-2-enoates. Russ. J. Org. Chem. 2020. V. 56. N 4. P. 649-653. DOI: 10.1134/S1070428020040132.
Kizimova I.A., Igidov N.M., Kiselev M.A., Syutkina A.I., Ivanov D.V. Reactions of N'-[2-Oxo-5-R-furan-3(2H)-ylidene]acylhydrazides with Primary and Secondary Alcohols. Russ. J. Gen. Chem. 2020. V. 90. N 5. P. 815–821. DOI: 10.1134/S1070363220050096.
Shipilovskikh S.A., Rubtsov A.E. One-Pot Synthesis of Thieno[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrimidine Derivative Scaffold: A Valuable Source of PARP-1 Inhibitors. J. Org. Chem. 2019. V. 84. N. 24. P. 15788-15796. DOI: 10.1021/acs.joc.9b00711.
Zykova S.S., Kizimova I.A., Syutkina A.I., Toksarova Yu.S., Igidov N.M., Ibishov D.F., Boichuk S.V., Dunaev P.D., Galembikova A.R. Synthesis and Cytostatic Activity of (E)-Ethyl-2-Amino-5-(3,3-Dimethyl-4-Oxobutyliden)-4-Oxo-1-(2-Phenylaminobenzamido)-4,5-Dihydro-1H-pyrrol-3-Carboxylate. Pharm. Chem. J. 2020. V. 53. N 10. P. 895–898. DOI: 10.1007/s11094-020-02096-z.
Kizimova I.A., Igidov N.M., Kiselev M.A., Dmitriev M.V., Chashchina S.V., Siutkina A.I. Synthesis of new 2-aminopyrrole derivatives by reaction of furan-2,3-diones 3-acylhydrazones with CH-nucleophiles. Russ. J. Gen. Chem. 2020. V. 90. N 2. P. 182-186. DOI: 10.1134/S1070363220020036.
Taiseer Abdul-Kader S., Rafah Razooq Hameed A.-S., Noor Essam A.-R. The antioxidant and antimicrobial activity for some new synthesized Schiff bases derived from Ascorbic acid. IJRPS. 2019. V. 10. N 2. P. 1510-1515. DOI: 10.26452/ijrps.v10i2.730.
Arzyamova E.M., Ibragimova D.N., Fedotova O.V., Pchelintseva N.V. 5-(R)benzylidene-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-diones insynthesisof aromatic oximes, thiosemi-carbazones and hydrazones. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2021. V. 64. N 6. P. 20-24 (in Russian). DOI: 10.6060/ivkkt.20216406.6353.
Mokhonova I.D., Maksimov E.A., Ledenyona I.V., Yegorova A.Y., Shikhaliev K.S. Reactions of 3H-furan-2-ones and 2H-chromen-2-ones with pyrazole-3(5)-diazonium salts. Heterocyc.Commun. 2018. V. 24. N 4. P. 183-185. DOI: 10.1515/hc-2017-0192.
Maiorova O.A., Babkina N.V., Egorova A.Y. Studies of Stereochemistry of 3-(Arylhydrazono)Furan-2(3Н)-Ones, Synthesis of 4-(Arylhydrazono)Pyridazin-3(1Н)-Ones. Chem. Heterocycl. Compd. 2015. V. 51. N 6. P. 514-517. DOI: 10.1007/s10593-015-1730-5.
Shipilovskikh S.A., Rubtsov A.E. Synthesis of New Substituted 3-(Thien-2-yl)imino-3H-furan-2-ones. Russ. J. Gen. Chem. 2020. V. 90. N 6. P. 943-947. DOI: 10.1134/S1070363220060031.
Maigali S.S., El-Hussieny M., Soliman F.M. Chemistry of Phosphorus Ylides. Part 37. The Reaction of Phosphonium Ylides with Indoles and Naphthofurans. Synthesis of Phosphanylidenes, Pyrans, Cyclobutenes, and Pyridazine as Antitumor Agents. J. Heterocycl. Chem. 2015. V. 52. N 1. P. 15-23. DOI: 10.1002/jhet.1911.
Gavkus D.N., Maiorova O.A., Borisov M.Y., Egorova A.Y. Azo coupling of 5-substituted furan-2(3H)-ones and 1H-pyrrol-2(3H)-ones with arene(hetarene)diazonium salts. Russ. J. Org. Chem. 2012. V. 48. N 9. P. 1229-1232. DOI: 10.1134/S107042801209014X.
Shipilovskikh S.A., Rubtsov A.E. Synthesis of substituted 2-((2-oxofuran-3(2H)-ylidene)amino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophene-3-carboxamide. AIP Conf. Proc. 2020. V. 2280. N 1. P. 030016. DOI: 10.1063/5.0018486.
Mironov A.N. Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. M.: Grif and K. 2012. 944 p. (in Russian).
Belenky M.L. Elements of quantitative evaluation of the pharmacological effect. L.: Medgiz. 1963. 146 p. (in Russian).
Koz’minykh V.O., Igidov N.M., Berezina E.S., Koz’minykh E.N., Kasatkina Yu.S. Pivaloylpyruvic acid as a new acylating reagent for amines. Russ. Chem. Bull. 2000. V. 49. N 9. P. 1552-1556. DOI: 10.1007/BF02495160.
Komarova O.A., Igidov N.M., Koryagina N.N., Makarov A.S., Toksarova Yu.S., Rubtsov A.E. Chemistry of imino-furans: VI. Synthesis and structure of 2-(2-ylidenehydrazino)-substituted 4-aryl-4-oxobut-2-enoic and 5,5-dimethyl-4-oxohex-2-enoic acids. Russ. J. Org. Chem. 2011. V. 47. N 1. P. 109–114. DOI: 10.1134/S1070428011010131.
Tyuneva A.V., Igidov N.M., Koryagina N.N., Borodin A.Y., Zakhmatov A.V., Makarov A.S., Toksarova Y.C., Rubtsov A.E. Iminofuran chemistry: VII. Intramolecular cyclization of 2-N-aryl-substituted derivatives of 2-amino-4-aryl-4-oxobut-2-enoic and 2-amino-5,5-dimethyl4-oxohex-2-enoic acids. Russ. J. Org. Chem. 2011. V. 47. N 2. P. 258-264. DOI: 10.1134/S1070428011020163.
Siutkina A.I., Igidov N.M., Dmitriev M.V., Makhmudov R.R., Novikova V.V. Synthesis and Biological Activity of N-Aryl(alkyl)-2-[2-(9H-fluoren-9-ylidene)hydrazinylidene]-5,5-dimethyl-4-oxohexanamides. Russ. J. Gen. Chem. 2019. V. 89. N 7. P. 1388-1393. DOI: 10.1134/S1070363219070065.
