СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИНОЦИЦЕПТИВНОЙ АКТИВНОСТИ ЗАМЕЩЕННЫХ ЭФИРОВ 4-ОКСО-2-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[B]ТИОФЕН-2-ИЛАМИНО)БУТ- 2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ
Аннотация
В настоящей работе представлены результаты продолжения изучения синтетических превращений под действием нуклеофильных реагентов замещенных 3-тиенилимино-3Н-фуран-2-онов, содержащих нитрильный заместитель в третьем положении тиофенового кольца. Данный класс соединений вызывает большой интерес для изучения благодаря содержанию в своей структуре нескольких реакционных центров, что позволяет получать продукты разнообразного строения, сохраняя при этом важные фармакофорные группы (фрагмент 2-аминотиофена и фрагмент 2,4-диоксобутановой кислоты). Нами были синтезированы и изучены на предмет биологической активности эфиры замещенных 4-оксо-2-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-иламино)бут-2-еновых кислот, которые были получены многостадийным синтезом. Предложенный метод обеспечивает высокие выходы целевых продуктов и включает в себя взаимодействие 4-арил-2-гидрокси-4-оксобутановых кислот с нитрилом 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты, последующую внутримолекулярную циклизацию полученных продуктов под действием пропионового ангидрида, а также дециклизацию полученных замещенных 3-тиенилимино-3Н-фуран-2-онов под действием первичных спиртов. Подтверждение структуры выделенных итоговых соединений проводилось методами 1Н и 13С ЯМР спектроскопии, а также элементного анализа. Полученные соединения подвергались скринингу in vivo с целью обнаружения и оценки их биологической активности и острой токсичности. Антиноцицептивная активность изучалась на белых беспородных мышах обоих полов посредством термического раздражения «горячая пластинка» при внутрибрюшинном введении. Острая токсичность изучалась по методу Першина, основанном на наблюдении за состоянием мышей в течении 10 сут. после внутрибрюшинного введения тестируемых соединений. Согласно полученным результатам, протестированные соединения обладают выраженной антиноцицептивной активностью, а оценка острой токсичности указывает на их принадлежность к V классу практически нетоксичных препаратов. Высокие значения антиноцицептивной активности в сочетании с низкой токсичностью делают рассмотренные эфиры замещенных 4-оксо-2-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-иламино)бут-2-еновых кислот высоко перспективным классом для дальнейшего изучения с целью поиска и разработки новых биологически активных соединений с обезболивающим действием и низкой токсичностью.
Для цитирования:
Шаравьева Ю.О., Махмудов Р.Р., Шипиловских Д.А., Силайчев П.С., Горбунова И.А. Синтез и исследование антиноцицептивной активности замещенных эфиров 4-оксо-2-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-иламино)бут-2-еновых кислот. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2024. Т. 67. Вып. 7. С. 19-27. DOI: 10.6060/ivkkt.20246707.7029.
Литература
Huang L., Yang J., Wang T., Gao J., Xu D. Engineering of small-molecule lipidic prodrugs as novel nanomedicines for enhanced drug delivery. J. Nanobiotechnol. 2022. V. 20. N 49. P. 1-15. DOI: 10.1186/s12951-022-01257-4.
Zhao R., Fu J., Zhu L., Chen Y., Liu B. Designing strategies of small-molecule compounds for modulating non-coding RNAs in cancer therapy. J. Hematol. Oncol. 2022. V. 15. N 14. P. 1-19. DOI: 10.1186/s13045-022-01230-6.
Babushkina A.A., Dogadina A.V., Egorov D.M., Piterskaia J.L., Shtro A.A., Nikolaeva Y.V., Galochkina A.V., Kornev A.A., Boitsov V.M. Efficient synthesis and evaluation of antiviral and antitumor activity of novel 3-phosphonylated thiazolo[3,2-a]oxopyrimidines. Med. Chem. Res. 2021. V. 30. N 12. P. 2203-2215. DOI: 10.1007/s00044-021-02801-x.
Yunnikova L.P., Akent’eva T.A., Suvorova Y.V., Danilova E.A., Islyaikin M.K. Tropylated 2-aminopyrimidines. Structural particuliarities and biological activity. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2022. V. 65. N 7. P. 35-44. DOI: 10.6060/ ivkkt.20226507.6562.
Siutkina A.I., Chashchina S.V., Makhmudov R.R., Kizimova I.A., Shipilovskikh S.A., Igidov N.M. Synthesis and Biological Activity of Substituted 2-[2-(Diphenylmethylene)hydrazinyl]-5,5-dimethyl-4-oxohex-2-enoates. Russ. J. Org. Chem. 2021. V. 57. P. 1874-1881. DOI: 10.1134/S1070428021110105.
Gorbunova I.A., Nikonov I.V., Makhmudov R.R., Shipilovskikh D.A., Silaichev P.S., Shipilovskikh S.A. Syn-thesis, intramolecular cyclization, and antinociceptive activity of 4-(het)aryl-2-{[4-(4-chlorophenyl)-3-(ethoxycarbonyl)thiophen-2-yl]amino}-4-oxobut-2-enoic ac-ids. Izv. AN Ser. Khim. 2023. V. 72. N 9. P. 2255-2262 (in Russian). DOI: 10.1007/s11172-023-4023-7.
Siutkina A.I., Chashchina S.V., Makhmudov R.R., Novikova V.V., Chernov I.N., Igidov N.M. Synthesis, an-algesic and antimicrobial activity of N-hetarylamides of 2-(2-(diarylmethylene)hydrazono)-5,5-dimethyl-4-oxohexanoic acid. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2022. V. 65. N 3. P. 74-82. DOI: 10.6060/ivkkt.20226503.6522.
Fogue P.S., Lunga P.K., Fondjo E.S., De Dieu Tamokou J., Thaddée B., Tsemeugne J., Tchapi A.T., Kuiate J.R. Substituted 2‐aminothiophenes: antifungal activities and ef-fect on Microsporum gypseum protein profile. Mycoses. 2012. V. 55. N 4. P. 310-317. DOI: 10.1111/j.1439-0507. 2011.02089.x.
Panchamukhi S., Mohammed Iqbal A., Khan A., Kalashetti M., Khazi I. Synthesis, characterization, antibacterial and antifungal activity of thienopyrimidines and triazolothienopyrimidines. Pharm. Chem. J. 2011. V. 44. P. 694-696. DOI: 10.1007/s11094-011-0545-7.
Cvijetić I.N., Verbić T.Ž., Ernesto de Resende P., Stapleton P., Gibbons S., Juranić I.O., Drakulić B.J., Zloh M. Design, synthesis and biological evaluation of novel aryldiketo acids with enhanced antibacterial activity against multidrug resistant bacterial strains. Eur. J. Med. Chem. 2018. V. 143. P. 1474-1488. DOI: 10.1016/j.ejmech.2017.10.045.
Khalifa M.E., Algothami W.M. Gewald synthesis, antitumor profile and molecular modeling of novel 5-acetyl-4-((4-acetylphenyl)amino)-2-aminothiophene-3-carbonitrile scaffolds. J. Mol. Struct. 2020. V. 1207. P. 127784. DOI: 10.1016/j.molstruc.2020.127784.
Bobrovskaya O.V., Russkih A.A., Yankin A.N., Dmitriev M.V., Bunev A.S., Gein V.L. Straightforward synthesis of novel spiroether derivatives. Synth. Commun. 2021. V. 51. N 11. P. 1731-1741. DOI: 10.1080/00397911.2021.1903930.
Joksimović N., Janković N., Davidović G., Bugarčić Z. 2,4-Diketo esters: Crucial intermediates for drug discovery. Bioorg. Chem. 2020. V. 105. P. 104343. DOI: 10.1016/ j.bioorg.2020.104343.
Sharavyeva Yu.O., Gorbunova I.A., Makhmudov R.R., Shipilovskikh D.A., Silaichev P.S., Shipilovskikh S.A. Synthesis and antiinflammatory activity of 4-aryl-2-[(3-cyanothiophen-2-yl)amino]-4-oxobut-2-enoates. Izv. AN Ser. Khim. 2023. V. 72. N 12. P. 3005-3012 (in Russian). DOI: 10.1007/s11172-023-4112-7.
Babushkina A.A., Piterskaya Yu.L., Shtro A.A., Nikolaeva Yu.V., Galochkina A.V., Klabukov A.M., Egorov D.M. Synthesis, Phosphonylation, and Anti-Viral Activity of Some 6-Aryl-5-cyano-2-thiouracils. Russ. J. Gen. Chem. 2022. V. 92. N 1. P. 18-23. DOI: 10.1134/S1070363222010042.
Lipin D.V., Denisova E.I., Shipilovskikh D.A., Makhmudov R.R., Igidov N.M., Shipilovskikh S.A. Ring Opening of Substituted 3-[2-(4-Nitrobenzoyl) hydrazinyli-dene]furan-2(3H)-ones with Primary Alcohols. Analgesic Activity and Acute Toxicity of the Products. Russ. J. Org. Chem. 2023. V. 59. N 4. P. 631-638. DOI: 10.1134/S1070428023040103.
Lipin D.V., Metlyakova S.K., Shipilovskikh D.A., Makhmudov R.R., Silaichev P.S., Igidov N.M., Shipilovskikh S.A. Synthesis, antiinfl ammatory activity, and acute toxicity of the substituted 2-[2-(4-nitrobenzoyl)hydrazono]-4-oxobutanoates. Izv. AN Ser. Khim. 2023. V. 72. N 8. P. 1887-1893 (in Russian). DOI: 10.1007/s11172-023-3973-0.
Igidov S.N., Turyshev A.Yu., Makhmudov R.R., Shipilovskikh D.A., Igidov N.M., Shipilovskikh S.A. Synthesis, Intramolecular Cyclization, and Analgesic Activity of Substituted 2-[2-(Furancarbonyl)hydrazinylydene]-4-oxobutanoic Acids. Russ. J. Gen. Chem. 2022. V. 92. N 9. P. 1629-1636. DOI: 10.1134/S1070363222090067.
Lipin D.V., Denisova E.I., Devyatkin I.О., Okoneshnikova Е.А., Shipilovskikh D.A., Makhmudov R.R., Igi-dov N.M., Shipilovskikh S.A. Synthesis and Antinociceptive Activity of Substituted 5-(Het)aryl-3-(4-methylbenzoyl)hydrazono-3H-furan-2-ones. Russ. J. Gen. Chem. 2021. V. 91. N 12. P. 2469-2474. DOI: 10.1134/S1070363221120161.
Gorbunova I.A., Shipilovskikh D.A., Rubtsov A.E., Shipilovskikh S.A. Synthesis and Intramolecular Cycliza-tion of Substituted 4-(Het)aryl-4-oxo-2-thienylaminobut-2-enoic Acids Containing Nitrile Group in the Thiophene Ring. Russ. J. Gen. Chem. 2021. V. 91. N 9. P. 1623-1628. DOI: 10.1134/S1070363221090048.
Lipin D.V., Parkhoma K.Yu., Shadrin V.M., Makhmudov R.R., Shipilovskikh D.A., Silaichev P.S., Shipilovskikh S.A. Synthesis and antinociceptive activity of nitriles, esters, and amides of 2-amino-1-(3-cyano-4, 5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)-4-oxo-5-(2-oxo-2-arylethylidene)-4,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carboxylic acids. Izv. AN Ser. Khim. 2023. V. 72. N 8. P. 1913-1920 (in Rus-sian). DOI: 10.1007/s11172-023-3976-x.
Igidov S.N., Turyshev A.Yu., Makhmudov R.R., Ship-ilovskikh D.A., Dmitriev M.V., Zvereva O.V., Silaichev P.S., Igidov N.M., Shipilovskikh S.A. Decyclization of Substituted 2-[2-Oxofuran-3(2H)-ylidene)furan-2-carbohydrazides by the Action of Alcohols and Analgesic Activity of the Obtained Compounds. Russ. J. Gen. Chem. 2023. V. 93. N 2. P. 253-262. DOI: 10.1134/S1070363223020044.
Denisova E.I., Lipin D.V., Parkhoma K.Yu., Devyatkin I.O., Shipilovskikh D.A., Chashchina S.V., Makhmudov R.R., Igidov N.M., Shipilovskikh S.A. Synthesis, Intramolecular Cyclization, and Antinociceptive Activity of Substituted 2-[2-(4-Nitrobenzoyl)hydrazinylidene]-4-oxobut-2-enoic Acids. Russ. J. Org. Chem. 2021. V. 57. N 12. P. 1955-1960. DOI: 10.1134/S1070428021120083.
Siutkina A.I., Sharavyeva Yu.O., Chashchina S.V., Shipilovskikh S.A., Igidov N.M. Synthesis and anti-inflammatory activity of N′-substituted 2-[2-(diarylmethylene)hydrazinyl]-5,5-dimethyl-4-oxohex-2-enehydrazides. Izv. AN Ser. Khim. 2022. V. 71. N 3. P. 496-501 (in Russian). DOI: 10.1007/s11172-022-3439-9.
Igidov S.N., Turyshev A.Yu., Chashchina S.V., Ship-ilovskikh D.A., Chernov I.N., Zvereva O.V., Silaichev P.S., Igidov N.M., Shipilovskikh S.A. Synthesis and anti-inflammatory activity of N-arylamides of 4-aryl- and 4-(thiophen-2-yl)-2-[2-(furan-2-carbonyl)hydrazono]-4-oxobutanoic acids. Izv. AN Ser. Khim. 2023. V. 72. N 9. P. 2241-2248 (in Russian). DOI: 10.1007/s11172-023-4021-9.
Lipin D.V., Denisova E.I., Shipilovskikh D.A., Makhmudov R.R., Igidov N.M., Shipilovskikh S.A. Synthesis, Intramolecular Cyclization, and Anti-inflammatory Activity of Substituted 2-[2-(4-R-Benzoyl)hydrazinylidene]-4-oxobutanoic Acids. Russ. J. Org. Chem. 2022. V. 58. N 12. P. 1759-1768. DOI: 10.1134/S1070428022120041.
Gorbunova I.A., Shadrin V.M., Pulina N.A., Novikova V.V., Dubrovina S.S., Shipilovskikh D.A., Shipilovskikh S.A. Synthesis and Antibacterial Activity of 4-Oxo-2-thienylaminobut-2-enoic Acids. Russ. J. Gen. Chem. 2023. V. 93. N 1. P. 8-15. DOI: 10.1134/S1070363223010024.
Rogova A., Gorbunova I.A., Karpov T.E., Sidorov R.Yu., Rubtsov A.E., Shipilovskikh D.A., Muslimov A.R., Zyuzin M.V., Timin A.S., Shipilovskikh S.A. Synthesis of thieno[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrimidine derivatives and their precursors containing 2-aminothiophenes fragments as anticancer agents for therapy of pulmonary metastatic melanoma. Eur. J. Med. Chem. 2023. V. 254. P. 115325. DOI: 10.1016/j.ejmech.2023.115325.
Gunina E., Timofeeva M., Kenzhebaeva Yu.A., Bachinin S., Gorbunova I.A., Shipilovskikh D.A., Milichko V.A., Shipilovskikh S.A. Thiophene-based thin films with tunable red photoluminescence. Photonics Nanostruct. 2023. V. 56. P. 101168. DOI: 10.1016/j.photonics.2023.101168.
Gorbunova I.A., Timofeeva M., Gunina E., Sharavyeva Yu.O., Parkhoma K.Yu., Shipilovskikh D.A., Shipilov-skikh S.A. Selfassembly of thiophene-based luminescent thin films on flexible substrates. Photonics Nanostruct. 2024. V. 58. P. 101220. DOI: 10.1016/j.photonics.2023.101220.
Gorbunova I.A., Okoneshnikova E.A., Makhmudov R.R., Shipilovskikh D.A., Shadrin V.M., Silaichev P.S., Shipilovskikh S.A. Synthesis and antinociceptive activity of N-substituted 4-aryl-2-[(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino]4-oxobut-2-enamides. Izv. AN Ser. Khim. 2023. V. 72. N 8. P. 1905-1912 (in Russian). DOI: 10.1007/s11172-023-3975-y.
Gorbunova I.A., Sharavyeva Yu.O., Makhmudov R.R., Shipilovskikh D.A., Shadrin V.M., Pulina N.A., Ship-ilovskikh S.A. Synthesis and Antinociceptive Activity of Substituted 2-(3-Cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophene-2-ylamino)-4-oxobut-2-enoates. Russ. J. Gen. Chem. 2022. V. 92. N 10. P. 1899-1905. DOI: 10.1134/S1070363222100048.
Sharavyeva Yu.O., Siutkina A.I., Chashchina S.V., Novikova V.V., Makhmudov R.R., Shipilovskikh S.A. Synthesis, analgesic and antimicrobial activity of substituted 2-(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-ylamino)-4-oxo-4-phenylbut-2-enoates. Izv. AN Ser. Khim. 2022. V. 71. N 3. P. 538-542 (in Russian). DOI: 10.1007/s11172-022-3445-y.
Eddy N.B., Leimbach D.J. Synthetic analgesics. II. Dithi-enylbutenyl-and dithienylbutylamines. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1953. V. 107. N 3. P. 385.
Mironov A.N. Guidelines for conducting preclinical studies of medicinal substances. M.: Grif and K. 2012. 509 p. (in Russian).
Pershin G.N. Methods of experimental chemotherapy. M.: Medicine. 1971. 109 p. (in Russian).
Izmerov N.F., Sanotsky I.V., Sidorov K.K. Parameters of toxicometry of industrial poisons at a single exposure. M.: Medicine. 1977. 196 p. (in Russian).
Belenky M.L. Elements of a quantitative assessment of the pharmacological effect. L.: Medgiz. 1963. 146 p. (in Russian).
Verbić T., Drakulić B., Zloh M., Pecelj J., Popović G., Juranić I. An LFER study of the protolytic equilibria of 4-aryl-2,4-dioxobutanoic acids in aqueous solutions. J. Serbian Chem. Soc. 2007. V. 72. N 12. P. 1201-1216. DOI: 10.2298/ jsc0712201v.
Gewald K., Schinke E., Böttcher H. Heterocyclen aus CH‐aciden Nitrilen, VIII. 2‐Amino‐thiophene aus methylenaktiven Nitrilen, Carbonylverbindungen und Schwefel. Chem. Ber. 2006. V. 99. N 1. P. 94-100. DOI: 10.1002/cber.19660990116.
