СИНТЕЗ, ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНАЯ ЦИКЛИЗАЦИЯ И АНТИНОЦИЦЕПТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ 4-(ГЕТ)АРИЛ-4-ОКСО-2-{[4-(4-R-ФЕНИЛ)-3-(ЭТОКСИКАРБОНИЛ)ТИОФЕН-2-ИЛ]АМИНО}БУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ
Аннотация
В данной работе были изучены новые замещенные 4-(гет)арил-4-оксо-2-{[4-(4-R-фенил)-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил]амино}бут-2-еновые кислоты. Было установлено, что внутримолекулярная циклизация данных кислот под действием дегидратирующего агента приводит к образованию соответствующих замещенных 3-(тиофен-2-ил)имино-3H-фуран-2-онов, представляющих большой интерес для дальнейшего изучения. Наличие в структуре изучаемых кислот нескольких реакционных центров позволяет получать продукты гетероциклического и ациклического строения, которые, при этом, сохраняют такие важные фармакофоры как фрагмент 2-аминотиофена и фрагмент 2,4-диоксобутановой кислоты. Исследованные 4-(гет)арил-4-оксо-2-{[4-(4-R-фенил)-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил]амино}бут-2-еновые кислоты были получены одностадийным способом, обеспечивающим высокие выходы и включающим в себя взаимодействие замещенных 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот с замещенными этиловыми эфирами 2-амино-4-(4-R-фенил)тиофен-3-карбоновых кислот. Подтверждение структуры выделенных итоговых соединений проводилось методами 1Н и 13С ЯМР спектроскопии, а также элементного анализа. Затем замещенные 4-(гет)арил-4-оксо-2-тиениламинобут-2-еновые кислоты подвергались скринингу in vivo с целью обнаружения и оценки их биологической активности и острой токсичности. Антиноцицептивная активность изучалась на белых беспородных мышах обоих полов посредством термического раздражения «горячая пластинка» при внутрибрюшинном введении. Острая токсичность изучалась по методу Першина, основанному на наблюдении за состоянием мышей в течении 10 сут после внутрибрюшинного введения тестируемых соединений. Согласно полученным результатам, протестированные соединения обладают выраженной антиноцицептивной активностью, а оценка острой токсичности указывает на их принадлежность к V классу практически нетоксичных препаратов. Высокие значения антиноцицептивной активности в сочетании с низкой токсичностью делают рассмотренные 4-(гет)арил-4-оксо-2-{[4-(4-R-фенил)-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил]амино}бут-2-еновые кислоты высоко перспективным классом для дальнейшего изучения с целью поиска и разработки новых биологически активных соединений с обезболивающим действием и низкой токсичностью.
Для цитирования:
Никонов И.П., Шаравьева Ю.О., Махмудов Р.Р., Шипиловских Д.А., Горбунова И.А. Синтез, внутримолекулярная циклизация и антиноцицептивная активность 4-(гет)арил-4-оксо-2-{[4-(4-R-фенил)-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил]амино}бут-2-еновых кислот. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2024. Т. 67. Вып. 11. С. 22-32. DOI: 10.6060/ivkkt.20246711.7055.
Литература
Huang L., Yang J., Wang T., Gao J., Xu D. Engineering of small-molecule lipidic prodrugs as novel nanomedi-cines for enhanced drug delivery. J. Nanobiotechnol. 2022. V. 20. N 49. P. 1-15. DOI: 10.1186/s12951-022-01257-4.
Samy K.E., Gampe C. Medicinal chemistry strategies to extend duration of action of inhaled drugs for intracellular targets. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2022. V. 62. P. 128627. DOI: 10.1016/j.bmcl.2022.128627.
Babushkina A.A., Dogadina A.V., Egorov D.M., Pi-terskaia J.L., Shtro A.A., Nikolaeva Y.V., Galochkina A.V., Kornev A.A., Boitsov V.M. Efficient synthesis and evaluation of antiviral and antitumor activity of novel 3-phosphonylated thiazolo[3,2-a]oxopyrimidines. Med. Chem. Res. 2021. V. 30. N 12. P. 2203-2215. DOI: 10.1007/s00044-021-02801-x.
Bobrovskaya O.V., Russkih A.A., Yankin A.N., Dmitriev M.V., Bunev A.S., Gein V.L. Straightforward synthesis of novel spiroether derivatives. Synth. Commun. 2021. V. 51. N 11. P. 1731-1741. DOI: 10.1080/00397911.2021.1903930.
Khalifa M.E., Algothami W.M. Gewald synthesis, antitumor profile and molecular modeling of novel 5-acetyl-4-((4-acetylphenyl)amino)-2-aminothiophene-3-carbonitrile scaffolds. J. Mol. Struct. 2020. V. 1207. P. 127784. DOI: 10.1016/j.molstruc.2020.127784.
Singla N., Singh G., Bhatia R., Kumar A., Kaur R., Kaur S. Design, Synthesis and Antimicrobial Evaluation of 1, 3, 4‐Oxadiazole/1,2,4‐Triazole‐Substituted Thiophenes. Chem. Select. 2020. V. 5. N 13. P. 3835-3842. DOI: 10.1002/slct.202000191.
Cvijetić I.N., Verbić T.Ž., de Resende E.P., Stapleton P., Gibbons S., Juranić I.O., Drakulić B.J., Zloh M. De-sign, synthesis and biological evaluation of novel aryldiketo acids with enhanced antibacterial activity against multidrug resistant bacterial strains. Eur. J. Med. Chem. 2018. V. 143. P. 1474-1488. DOI: 10.1016/j.ejmech.2017.10.045.
Babushkina A.A., Piterskaya Yu.L., Shtro A.A., Nikolaeva Yu.V., Galochkina A.V., Klabukov A.M., Egorov D.M. Synthesis, Phosphonylation, and Anti-Viral Activity of Some 6-Aryl-5-cyano-2-thiouracils. Russ. J. Gen. Chem. 2022. V. 92. N 1. P. 18-23. DOI: 10.1134/S1070363222010042.
Siutkina A.I., Chashchina S.V., Makhmudov R.R., Novikova V.V., Chernov I.N., Igidov N.M. Synthesis, analgesic and antimicrobial activity of N-hetarylamides of 2-(2-(diarylmethylene)hydrazono)-5,5-dimethyl-4-oxohexanoic acid. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2022. V. 65. N 3. P. 74-82. DOI: 10.6060/ivkkt.20226503.6522.
Gein O.N., Zamaraeva T.M., Gein V.L. Assessment of the Acute Toxicity and Analgesic Activity of Ethyl-6-Amino-4-Aryl-5-Cyano-2,4-Dihydropyrano-2,3-C]-Pyrazole-3-Carboxylates. Khim. Farm. Zhurn. 2019. V. 53. N 1. P. 40-42 (in Russian). DOI: 10.1007/s11094-019-01952-x.
Mulla J.A.S., Khazi M.I.A., Panchamukhi S.I., Gong Y.D., Khazi I.A.M. Synthesis and pharmacological eval-uation of novel thienopyrimidine and triazolothienopy-rimidine derivatives. Med. Chem. Res. 2014. V. 23. P. 3235-3243. DOI: 10.1007/s00044-013-0900-1.
Siutkina A.I., Chashchina S.V., Makhmudov R.R., Kizimova I.A., Shipilovskikh S.A., Igidov N.M. Synthesis and Biological Activity of Substituted 2-[2-(Diphenylmethylene)hydrazinyl]-5,5-dimethyl-4-oxohex-2-enoates. Russ. J. Org. Chem. 2021. V. 57. P. 1874-1881. DOI: 10.1134/S1070428021110105.
Sharavyeva Yu.O., Gorbunova I.A., Makhmudov R.R., Shipilovskikh D.A., Silaichev P.S., Shipilovskikh S.A. Synthesis and anti-inflammatory activity of 4-aryl-2-[(3-cyanothiophen-2-yl)amino]-4-oxobut-2-enoates. Izv. AN Ser. Khim. 2023. V. 72. N. 12. P. 3005-3012 (in Rus-sian). DOI: 10.1007/s11172-023-4112-7.
Joksimović N., Janković N., Davidović G., Bugarčić Z. 2,4-Diketo esters: Crucial intermediates for drug discov-ery. Bioorg. Chem. 2020. V. 105. P. 104343. DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.104343.
Kathiravan M.K., More K.D., Raskar V.K., Jain K.S., Maheshwar M., Gadhwe S., Jain D.P., Nagras M.A., Phoujdar M.S. Synthesis and antihyperlipidemic activity of novel condensed 2-fluoromethylpyrimidines. Med. Chem. Res. 2013. V. 22. P. 4286-4292. DOI: 10.1007/s00044-012-0263-z.
Igidov S.N., Turyshev A.Yu., Makhmudov R.R., Shipilovskikh D.A., Igidov N.M., Shipilovskikh S.A. Synthesis, Intramolecular Cyclization, and Analgesic Activity of Substituted 2-[2-(Furancarbonyl)hydrazinylydene]-4-oxobutanoic Acids. Russ. J. Gen. Chem. 2022. V. 92. N 9. P. 1629-1636. DOI: 10.1134/S1070363222090067.
Gorbunova I.A., Shipilovskikh D.A., Rubtsov A.E., Shipilovskikh S.A. Synthesis and Intramolecular Cyclization of Substituted 4-(Het)aryl-4-oxo-2-thienylaminobut-2-enoic Acids Containing Nitrile Group in the Thiophene Ring. Russ. J. Gen. Chem. 2021. V. 91. N 9. P. 1623-1628. DOI: 10.1134/S1070363221090048.
Lipin D.V., Denisova E.I., Shipilovskikh D.A., Makhmudov R.R., Igidov N.M., Shipilovskikh S.A. Ring Opening of Substituted 3-[2-(4-Nitrobenzoyl) hydrazinyl-idene]furan-2(3H)-ones with Primary Alcohols. Analgesic Activity and Acute Toxicity of the Products. Russ. J. Org. Chem. 2023. V. 59. N 4. P. 631-638. DOI: 10.1134/S1070428023040103.
Lipin D.V., Denisova E.I., Devyatkin I.О., Okoneshnikova Е.А., Shipilovskikh D.A., Makhmudov R.R., Igi-dov N.M., Shipilovskikh S.A. Synthesis and Antinocicep-tive Activity of Substituted 5-(Het)aryl-3-(4-methylbenzoyl)hydrazono-3H-furan-2-ones. Russ. J. Gen. Chem. 2021. V. 91. N 12. P. 2469-2474. DOI: 10.1134/S1070363221120161.
Lipin D.V., Kozlov D.A., Shadrin V.M., Parkhoma K.Yu., Starkov A.V., Shipilovskikh D.A., Pulina N.A., Shipilovskikh S.A. Synthesis and Hemostatic Activity of Substituted Potassium 1-Cyano-3-{(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino}-5-oxopenta-1,3-dien-2-olates. Russ. J. Org. Chem. 2023. V. 59. N 8. P. 1322-1328. DOI: 10.1134/S1070428023080055.
Sharavyeva Yu.O., Makhmudov R.R., Shipilovskikh D.A., Silaichev P.S., Gorbunova I.A. Synthesis and study of antinociceptive activity of substituted 2-(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-ylamino)-4-oxobut-2-enoates. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2024. V. 67. N 7. P. 19-27. DOI: 10.6060/ivkkt.20246707.7029.
Igidov S.N., Turyshev A.Yu., Makhmudov R.R., Shipilovskikh D.A., Dmitriev M.V., Zvereva O.V., Silaichev P.S., Igidov N.M., Shipilovskikh S.A. Decyclization of Substituted 2-[2-Oxofuran-3(2H)-ylidene)furan-2-carbohydrazides by the Action of Alcohols and Analgesic Activity of the Obtained Compounds. Zhurn. Obshch. Khim. 2023. V. 59. N 2. P. 188-199 (in Russian). DOI: 10.1134/S1070363223020044.
Lipin D.V., Parkhoma K.Yu., Shadrin V.M., Makhmu-dov R.R., Shipilovskikh D.A., Silaichev P.S., Shipilovskikh S.A. Synthesis and antinociceptive activity of nitriles, esters, and amides of 2-amino-1-(3-cyano-4, 5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)-4-oxo-5-(2-oxo-2-arylethylidene)-4,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carboxylic ac-ids. Izv. AN Ser. Khim. 2023. V. 72. N 8. P. 1913-1920 (in Russian). DOI: 10.1007/s11172-023-3976-x.
Gorbunova I.A., Sharavyeva Yu.O., Makhmudov R.R., Shipilovskikh D.A., Shadrin V.M., Pulina N.A., Ship-ilovskikh S.A. Synthesis and Antinociceptive Activity of Substituted 2-(3-Cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophene-2-ylamino)-4-oxobut-2-enoates. Russ. J. Gen. Chem. 2022. V. 92. N 10. P. 1899-1905. DOI: 10.1134/S1070363222100048.
Denisova E.I., Lipin D.V., Parkhoma K.Yu., Devyatkin I.O., Shipilovskikh D.A., Chashchina S.V., Makhmudov R.R., Igidov N.M., Shipilovskikh S.A. Synthesis, Intramolecular Cyclization, and Antinociceptive Activity of Substituted 2-[2-(4-Nitrobenzoyl)hydrazinylidene]-4-oxobut-2-enoic Acids. Russ. J. Org. Chem. 2021. V. 57. N 12. P. 1955-1960. DOI: 10.1134/S1070428021120083.
Gorbunova I.A., Okoneshnikova E.A., Makhmudov R.R., Shipilovskikh D.A., Shadrin V.M., Silaichev P.S., Shipilovskikh S.A. Synthesis and antinociceptive activity of N-substituted 4-aryl-2-[(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino]4-oxobut-2-enamides. Izv. AN Ser. Khim. 2023. V. 72. N 8. P. 1905-1912 (in Russian). DOI: 10.1007/ s11172-023-3975-y.
Lipin D.V., Denisova E.I., Shipilovskikh D.A., Makhmudov R.R., Igidov N.M., Shipilovskikh S.A. Synthesis, Intramolecular Cyclization, and Anti-inflammatory Activity of Substituted 2-[2-(4-R-Benzoyl)hydrazinylidene]-4-oxobutanoic Acids. Russ. J. Org. Chem. 2022. V. 58. N 12. P. 1759-1768. DOI: 10.1134/S1070428022120041.
Siutkina A.I., Sharavyeva Yu.O., Chashchina S.V., Shipilovskikh S.A., Igidov N.M. Synthesis and anti-inflammatory activity of N′-substituted 2-[2-(diarylmethylene)hydrazinyl]-5,5-dimethyl-4-oxohex-2-enehydrazides. Izv. AN Ser. Khim. 2022. V. 71. N 3. P. 496-501 (in Russian). DOI: 10.1007/s11172-022-3439-9.
Lipin D.V., Metlyakova S.K., Shipilovskikh D.A., Makhmudov R.R., Silaichev P.S., Igidov N.M., Shipilovskikh S.A. Synthesis, anti-inflammatory activity, and acute toxicity of the substituted 2-[2-(4-nitrobenzoyl)hydrazono]-4-oxobutanoates. Izv. AN Ser. Khim. 2023. V. 72. N 8. P. 1887-1893 (in Russian) DOI: 10.1007/s11172-023-3973-0.
Igidov S.N., Turyshev A.Yu., Chashchina S.V., Shipilovskikh D.A., Chernov I.N., Zvereva O.V., Silaichev P.S., Igidov N.M., Shipilovskikh S. A. Synthesis and anti-inflammatory activity of N-arylamides of 4-aryl- and 4-(thiophen-2-yl)-2-[2-(furan-2-carbonyl)hydrazono]-4-oxobutanoic a(in Russian)cids. Izv.AN Ser. Khim. 2023. V. 72. N 9. P. 2241-2248 (in Russian). DOI: 10.1007/s11172-023-4021-9.
Gorbunova I.A., Shadrin V.M., Pulina N.A., Novikova V.V., Dubrovina S.S., Shipilovskikh D.A., Shipilovskikh S.A. Synthesis and Antibacterial Activity of 4-Oxo-2-thienylaminobut-2-enoic Acids. Russ. J. Gen. Chem. 2023. V. 93. N 1. P. 8-15. DOI: 10.1134/S1070363223010024.
Sharavyeva Yu.O., Siutkina A.I., Chashchina S.V., Novikova V.V., Makhmudov R.R., Shipilovskikh S.A. Synthesis, analgesic and antimicrobial activity of substi-tuted 2-(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-ylamino)-4-oxo-4-phenylbut-2-enoates. Izv. AN Ser. Khim. 2022. V. 71. N 3. P. 538-542 (in Russian). DOI: 10.1007/s11172-022-3445-y.
Rogova A., Gorbunova I.A., Karpov T.E., Sidorov R.Yu., Domracheva N., Rubtsov A.E., Shipilovskikh D.A., Muslimov A.R., Zyuzin M.V., Timin A.S., Ship-ilovskikh S.A. Synthesis of thieno[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrimidine derivatives and their precursors containing 2-aminothiophenes fragments as anticancer agents for therapy of pulmonary metastatic melanoma. Eur. J. Med. Chem. 2023. V. 254. P. 115325. DOI: 10.1016/j.ejmech.2023.115325.
Gunina E., Timofeeva M., Kenzhebaeva Yu.A., Bachinin S., Gorbunova I.A., Shipilovskikh D.A., Milichko V.A., Shipilovskikh S.A. Thiophene-based thin films with tunable red photoluminescence. Photonics Nanostruct. 2023. V. 56. P. 101168. DOI: 10.1016/j.photonics.2023.101168.
Gunina E., Zhestkij N., Bachinin S., Fisenko S.P., Shipilovskikh D.A., Milichko V.A., Shipilovskikh S.A. The influence of substitutes on the room temperature photo-luminescence of 2-amino-4-oxobut-2-enoic acid molecu-lar crystals. Photon. Nanostruct. Fund. Appl. 2022. V. 48. P. 100990. DOI: 10.1016/j.photonics.2021.100990.
Kenzhebayeva Yu., Gorbunova I., Dolgopolov A., Dmitriev M.V., Atabaev T.S., Stepanidenko E.A., Efimova A.S., Novikov A.S., Shipilovskikh S., Milichko V.A. Self‐Assembly of Hydrogen‐Bonded Organic Crystals on Arbitrary Surfaces for Efficient Amplified Spon-taneous Emission. Adv. Photonics. 2023. P. 2300173. DOI: 10.1002/adpr.202300173.
Gorbunova I.A., Timofeeva M., Gunina E., Sharavyeva Yu.O., Parkhoma K.Yu., Shipilovskikh D.A., Shipilovskikh S.A. Selfassembly of thiophene-based luminescent thin films on flexible substrates. Photonics Nanostruct. 2024. V. 58. P. 101220. DOI: 10.1016/j.photonics.2023.101220.
Gunina E.V., Gorbunova I., Rzhevskiy S., Kenzhebayeva Y., Bachinin S., Shipilovskikh D., Mitusova K., Rogova A., Kulakova A.N., Timin A.S., Shipilovskikh S., Milichko V.A. Inkjet Printing of Biocompatible Luminescent Organic Crystals for Optical Encryption. ACS Appl. Opt. Mater. 2023. V. 1. N 12. P. 2013-2020. DOI: 10.1021/acsaom.3c00340.
Gewald K., Schinke E., Böttcher H. Heterocyclen aus CH‐aciden Nitrilen, VIII. 2‐Amino‐thiophene aus meth-ylenaktiven Nitrilen, Carbonylverbindungen und Schwe-fel. Chem. Ber. 2006. V. 99. N 1. P. 94-100. DOI: 10.1002/cber.19660990116.
Verbić T., Drakulić B., Zloh M., Pecelj J., Popović G., Juranić I. An LFER study of the protolytic equilibria of 4-aryl-2,4-dioxobutanoic acids in aqueous solutions. J. Serbian Chem. Soc. 2007. V. 72. N 12. P. 1201-1216. DOI: 10.2298/jsc0712201v.
Eddy N.B., Leimbach D.J. Synthetic analgesics. II. Dithi-enylbutenyl-and dithienylbutylamines. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1953. V. 107. N 3. P. 385.
Mironov A.N. Guidelines for conducting preclinical studies of medicinal substances. M.: Grif and K. 2012. 509 p. (in Russian).
Pershin G.N. Methods of experimental chemotherapy. M.: Medicine. 1971. 109 p. (in Russian).
Izmerov N.F., Sanotsky I.V., Sidorov K.K. Parameters of toxicometry of industrial poisons at a single exposure. M.: Spravochnik, Meditsina. 1977. 196 p. (in Russian).
Belenky M. L. Elements of a quantitative assessment of the pharmacological effect. L.: Medgiz. 1963. 146 p. (in Russian).
Gorbunova I.A., Nikonov I.P., Makhmudov R.R., Ship-ilovskikh D.A., Silaichev P.S., Shipilovskikh S.A. Syn-thesis, intramolecular cyclization, and antinociceptive ac-tivity of 4-(het)aryl-2-{[4-(4-chlorophenyl)-3-(ethoxycarbonyl)thiophen-2-yl]amino}-4-oxobut-2-enoic acids. Izv. AN Ser. Khim. 2023. V. 72. N 9. P. 2255-2262 (in Russian). DOI: 10.1007/s11172-023-4023-7.
