НОВЫЕ C1 И N5 ПРОИЗВОДНЫЕ СЕРПЕЖИНА. СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ
Аннотация
В данной статье рассматриваются биоактивные свойства синтетических соединений, содержащих γ-лактоновые и 2-пиридоновые кольца, которые проявляют широкий спектр фармакологической активности. Эти соединения являются структурными аналогами алкалоида серпежина, выделенного из растения Ceropegia juncea, известного в традиционной индийской медицине. Серпежин обладает успокаивающим, противовоспалительным, анальгезирующим и противоязвенным действием, что делает его синтетические производные перспективными объектами для разработки новых лекарственных препаратов. Особое внимание в работе уделено производным серпежина, таким как C1 и N5, которые усиливают клеточный ответ на интерфероны и избирательно ингибируют активность 20S протеасомы млекопитающих. Эти свойства делают указанные соединения потенциально полезными при лечении иммунных и воспалительных заболеваний, а также при создании новых противоопухолевых средств с минимальными побочными эффектами. В рамках исследования была проведена оценка антибактериальной активности 37 новых производных серпежина с использованием метода диффузии в агар при бактериальной нагрузке 20 млн микробных тел/мл. Эксперименты проводились в асептических условиях с применением эталонных штаммов как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Полученные результаты показали, что соединения первой группы обладают выраженной антибактериальной активностью, особенно в отношении Shigella flexneri, при этом ряд соединений проявил умеренную эффективность. Полученные данные подтверждают необходимость дальнейших исследований антибактериальных свойств производных серпежина, особенно по отношению к более широкой группе грамотрицательных патогенов. Это может способствовать созданию новых эффективных антибактериальных препаратов с улучшенным профилем безопасности и селективности.
Для цитирования:
Акопян Р.М., Адонц О.В., Аттарян О.С., Мурадян Р.Е., Аракелян А.Г., Миракян Н.А., Давинян А.М., Мамян С.С., Меликян Г.С. Новые C1 и N5 производные серпежина. синтез и исследование антибактериальной активности. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2025. Т. 68. Вып. 7. С. 35-47. DOI: 10.6060/ivkkt.20256807.7224.
Литература
Hakobyan R., Kharatyan L., Hayotsyan S., Attaryan H., Melikyan G. Synthesis of new γ-lactone ring deriva-tives containing pyridine and tricondensed systems. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2024. V. 67. N 7. P. 28–40. DOI: 10.6060/ivkkt.20246707.7068.
Hovhannisyan A., Pham T., Bouvier D., Qin L., Meliky-an G., Reboud-Ravaux M., Bouvier-Durand M. C1 and N5 derivatives of Cerpegin: Synthesis of a new series based on structure–activity relationships to optimize their inhibitory effect on 20S proteasome. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013. V. 23. N 9. P. 2696-2703. DOI: 10.1016/j.bmcl.2013.02.079.
Villemin D., Cheikh N., Liao L., Bar N., Lohier J.-F., Sopkova J., Choukchou-Braham N., Mostefa-Kara B. Two versatile routes towards Cerpegin and analogues: applications of a one pot reaction to new analogues of Cerpegin. Tetrahedron. 2012. V. 68. P. 4906-4918. DOI: 10.1016/j.tet.2012.03.057.
Génin E., Reboud-Ravaux M., Vidal J. Proteasome inhibitors: recent advances and new perspectives in medicinal chemistry. Curr. Topics Med. Chem. 2010. V. 10. N 3. P. 232-256. DOI: 10.2174/156802610790725515.
Meiners S., Ludwig A., Stangl V., Stangl K. Proteasome inhibitors: poisons and remedies. Med. Res. Rev. 2008. V. 28. N 2. P. 309-327. DOI: 10.1002/med.20111.
Sivakumar K., Eswaramurthy S., Subramanian K., Natarajan S. Structure of Cerpegin, a new alkaloid. Acta Crystallograph. Sec. C: Crystal Struct. Commun. 1990 V. 46. N 5. P. 839-841. DOI: 10.1107/S0108270189009595.
Pham T.H., Hovhannisyan A., Bouvier D., Tian L., Reboud-Ravaux M., Melikyan G., Bouvier-Durand M. A new series of N5 derivatives of the 1,1,5-trimethyl fu-ro[3,4-c]pyridine-3,4-dione (cerpegin) selectively inhibits the postacid activity of mammalian 20S proteasomes. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012. V. 22. N 11. P. 3822-3827. DOI: 10.1016/j.bmcl.2012.03.105.
Yang G., Wang Y., Tian J., Liu J.-P. Huperzine A for Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. PLoS One. 2013. V. 8. N 9. P. e74916. DOI: 10.1371/journal.pone.0074916.
Pandey R., Toussaint M., Stroshane R., Kalita C., Aszalas A., Gawetson A., Wei T., Byrne K., Geoghegan R., White R. Fredericamycin A, a new anti-tumor antibiotic I. Production, isolation and physicochemical properties. J. Antibiot. 1981. V. 34. N 11. P. 1389-1401. DOI: 10.7164/antibiotics.34.1389.
Venditto V., Simanek E. Cancer therapies utilizing the camptothecins: a review of the in vivo literature. Mol. Pharmaceutics. 2010. V. 7. N 2. P. 307-349. DOI: 10.1021/mp900243b.
Kataria Y.V., Klushin V.A., Kashparova V.P., Sokolova V.A., Smirnova N.V. Synthesis and properties of polyimines based on dialdehydes of the furan series and various diamines. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2023. V. 66. N 6. P. 6-12. DOI: 10.6060/ivkkt.20236606.6763.
Mellini P., Marrocco B., Borovika D., Polletta L., Carnevale I., Saladini S., Stazi G., Zwergel C., Trapencieris P., Ferretti E., Tafani M., Valente S., Mai A. Pyrazole-based inhibitors of enhancer of zeste homologue 2 induce apoptosis and autophagy in cancer cells. Philos. Trans. R. Soc. B. 2018. V. 373. N 1748. P. 20170150. DOI: 10.1098/rstb.2017.0150.
Vitaku E., Smith D., Njardarson J. Analysis of the structural diversity, substitution patterns, and frequency of nitrogen heterocycles among US. FDA approved pharmaceuticals. J. Med. Chem. 2014. V. 57. N 24. P. 10257-10274. DOI: 10.1021/jm501100b.
Hurtado-Rodríguez D., Salinas-Torres A., Rojas H., Becerra D., Castillo J.-C. Bioactive 2-pyridone-containing heterocycle syntheses using multicomponent reactions. RSC Adv. 2022. V. 12. N 54. P. 35158-35176. DOI: 10.1039/d2ra07056a.
Huynh B.L., Duong T.H., Do T.M., Pinnock T.G., Pratt L.M., Yamamoto S., Watarai H., Tanahashi T., Nguyen K.P. New [gamma]-Lactone Carboxylic Acids from the Lichen Parmotrema praesorediosum (Nyl.) Hale. Rec. Nat. Prod. 2016. V. 10. N 3. P. 332.
Blunt J.W., Copp B.R., Keyzers R.A., Munroa M.H., Prinsepd M.R. Natural product reports. Nat. Prod. Rep. 2016. V. 33. P. 382-431. DOI: 10.1039/c6np00124f.
Li Q., Wang Z., Xie Y., Hu H. Antitumor activity and mechanism of costunolide and dehydrocostus lactone: Two natural sesquiterpene lactones from the Asteraceae family. Biomed. Pharmacotherapy. 2020. V. 125. P. 109955. DOI: 10.1016/j.biopha.2020.109955.
Gładkowski W., Skrobiszewski A., Mazur M., Siepka M., Pawlak A., Obmińska-Mrukowicz B., Białońska A., Poradowski D., Drynda A., Urbaniak M. Synthesis and anticancer activity of novel halolactones with β-aryl sub-stituents from simple aromatic aldehydes. Tetrahedron. 2013. V. 69. N 48. P. 10414-10423. DOI: 10.1016/j.tet.2013.09.094.
Khlebnikov A.I., Schepetkin I.A., Kishkentaeva A.S., Shaimerdenova Z.R., Atazhanova G.A., Adekenov S.M., Kirpotina L.N., Quinn M.T. Inhibition of T cell receptor activation by semi-synthetic sesquiterpene lactone deriva-tives and molecular modeling of their interaction with glutathione and tyrosine kinase ZAP-70. Molecules. 2019. V. 24. N 2. P. 350. DOI: 10.3390/molecules24020350.
Hur J., Jang J., Sim J. A review of the pharmacological activities and recent synthetic advances of γ-butyrolactones. Int. J. Molec. Sci. 2021. V. 22. N 5. P. 2769. DOI: 10.3390/ ijms22052769.
Seitz M., Reiser O. Synthetic approaches towards struc-turally diverse gamma-butyrolactone natural-product-like compounds. Curr. Opin. Chem. Biol. 2005. V. 9. N 3. P. 285-292. DOI: 10.1016/j.cbpa.2005.03.005.
Hayek S., Pietrancosta N., Hovhannisyan A., R.de Sousa, Bekaddour N., Ermellino L., Tramontano E., Arnould S., Sardet C., Dairou J., Diaz O., Lotteau V., Nisole S., Melikyan G., Herbeuval J.-P., Vidalain P.-O. Cerpeginderived furo-[3,4-c]pyridine-3,4(1H,5H)-diones enhance cellular response to interferons by de novo py-rimidine biosynthesis inhibition. Eur. J. Med. Chem. 2020. V. 186. P. 111855. DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.
Guidelines for Conducting Preclinical Studies of Medicines. / Ed. by A. Mironov M.: Meditsina. 2012. 509 p. (in Russian).
