СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 5-АРИЛ-5-ОКСО-1-ЦИАНО-3-((ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)ПЕНТА-1,3-ДИЕН-2-ОЛАТОВ КА-ЛИЯ, СОДЕРЖАЩИХ ФРАГМЕНТЫ БЕНЗО[d]ОКСАЗОЛА, БЕНЗО[d]ИМИДАЗОЛА И БЕНЗО[d]ТИАЗОЛА
Аннотация
В работе представлены новые результаты исследований синтетических превращений замещенных 3-тиенилимино-3Н-фуран-2-онов с нуклеофильными агентами различного строения. Прекурсоры для данного исследования – 3-тиенилимино-3Н-фуран-2-оны – вызывают большой интерес. Ранее такие структуры успели зарекомендовать себя как удобный и практичный каркас для создания новых материалов с полезными прикладными свойствами, особенно в области медицинской химии. Они позволяют сочетать в своей структуре несколько важных фармакофорных фрагментов, а именно фрагмент 2-аминотиофена и фрагмент 2,4-диоксобутановой кислоты. Помимо этого, они обладают несколькими реакционными центрами, а также характеризуются масштабируемыми методами получения, что делает их весьма привлекательной структурой для изучения синтетических превращений. Данные преимущества позволяют не останавливаться в поиске новых перспективных материалов ввиду возможности введения дополнительных интересующих структурных фрагментов в скелет потенциальных целевых продуктов превращений. Так, нами была исследована возможность введения в каркас дополнительного фрагмента, потенциально обеспечивающего усовершенствование прикладных свойств получаемых материалов. В качестве такого фрагмента нами были выбраны бициклические гетероциклические фрагменты – бензо[d]оксазол, бензо[d]имидазол и бензо[d]тиазол. Ранее было показано, что наличие таких фрагментов в структурах различных соединений обеспечивает их высокую биологическую активность, а также возможность применения в других технологических областях. Предложенный нами метод синтеза замещенных производных 5-арил-5-оксо-1-циано-3-((3-R-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)пента-1,3-диен-2-олатов калия, содержащих в своей структуре фрагменты бензо[d]оксазола, бензо[d]имидазола или бензо[d]тиазола, включает в себя несколько стадий: взаимодействие 4-арил-2-гидрокси-4-оксобутановых кислот с производными 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты, внутримолекулярную циклизацию полученных продуктов в среде пропионового ангидрида, а затем дециклизацию полученных замещенных 3-тиенилимино-3Н-фуран-2-онов под действием замещенных метиленнитрильных производных, содержащих бициклические фрагменты с гетероатомами азота, кислорода и серы, в присутствии трет-бутоксида калия. Данный метод обеспечивает получение продуктов с заданными гетероциклическими фрагментами с высоким химическим выходом (75-84%). Подтверждение структуры выделенных итоговых соединений проводилось методами 1Н и 13С ЯМР спектроскопии, а также элементного анализа. Полученные соединения, вследствие наличия в своей структуре множества фрагментов, представляющих интерес как для фармацевтики, так и других технологий, обладают огромной перспективностью и открывают новые возможности для создания материалов с полезными прикладными свойствами.
Для цитирования:
Шаравьева Ю.О., Горбунова И.А., Шипиловских Д.А., Шипиловских C.А. Синтез замещенных производных 5-арил-5-оксо-1-циано-3-((тиофен-2-ил)амино)пента-1,3-диен-2-олатов калия, содержащих фрагменты бензо[d]оксазола, бензо[d]имидазола и бензо[d]тиазола. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2026. Т. 69. Вып. 2. С. 6-14. DOI: 10.6060/ivkkt.20266902.7287.
Литература
Xiang P., Zhou T., Wang L., Sun C.-Y., Hu J., Zhao Y.-L., Yang L. Novel Benzothiazole, Benzimidazole And Benzoxazole Derivatives As Potential Antitumor Agents: Synthesis And Preliminary In Vitro Biological Evaluation. Molecules. 2012. V. 17. N 1. P. 873-883. DOI: 10.3390/molecules17010873.
Al Awadh A.A. Biomedical applications of selective metal complexes of indole, benzimidazole, benzothiazole and benzoxazole: A review (From 2015 to 2022). Saudi Pharm. J. 2023. V. 31. N 9. P. 101698. DOI: 10.1016/j.jsps.2023.101698.
Faydalı N., Arpacı Ö.T. Benzimidazole and Benzoxazole Derivatives Against Alzheimer’s Disease. Chem. Biodivers. 2024. V. 21. N 6. P. e202400123. DOI: 10.1002/cbdv.202400123.
Park S.J., Song I., Yeom G.S., Nimse S.B. The microtu-bule cytoskeleton: A validated target for the development of 2-Aryl-1H-benzo[d]imidazole derivatives as potential anticancer agents. Biomed. Pharmacother. 2024. V. 171. P. 116106. DOI: 10.1016/j.biopha.2023.116106.
Gour P.B., Ahmed S., Gajendhiran R., Rahiman A.K., Ahmed M., Fahelelbom K.M., Hadda T.B., Bhat A.R., Dadmal T.L. Design, synthesis, and biological evaluation of benzo[d]oxazole-2-thio and oxazolo[4,5-b]pyridine-2-thio derivatives: molecular docking, POM analysis, in silico pharmacokinetics, and pharmacophore insights for antitumor, GPCR, and kinase targets. J. Mol. Struct. 2025. V. 1333. P. 141705. DOI: 10.1016/j.molstruc.2025.141705.
Osmaniye D., Çelikateş B.K., Sağlık B.N., Levent S., Çevik U.A., Çavuşoğlu B.K., Ilgın S., Özkay Y., Kaplancıklı Z.A. Synthesis of some new benzoxazole derivatives and investigation of their anticancer activities. Eur. J. Med. Chem. 2021. V. 210. P. 112979. DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112979.
Kumar G., Singh N.P. Synthesis, anti-inflammatory and analgesic evaluation of thiazole/oxazole substituted benzothi-azole derivatives. Bioorg. Chem. 2021. V. 107. P. 104608. DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.104608.
Gangurde K.B., More R.A., Adole V.A., Ghotekar D.S. Design, synthesis and biological evaluation of new series of benzotriazole-pyrazole clubbed thiazole hybrids as bioactive heterocycles: Antibacterial, antifungal, antioxidant, cytotoxicity study. J. Mol. Struct. 2024. V. 1299. P. 136760. DOI: 10.1016/j.molstruc.2023.136760.
Hussain R., Rahim F., Rehman W., Khan S., Rasheed L., Maalik A., Taha M., Alanazi M.M., Alanazi A.S., Khan I., Shah S.A. Synthesis, in vitro analysis and molecular docking study of novel benzoxazole-based oxazole derivatives for the treatment of Alzheimer’s disease. Arab. J. Chem. 2023. V. 16. N 11. P. 105244. DOI: 10.1016/j.arabjc.2023.105244.
Sahariah M., Chowdhury R., Pegu P., Ali F., Dutta R.S., Sahu S. Design, synthesis and in-vitro anti-depressant activity evaluation of some 2-styrylbenzimidazole derivatives. Futur. J. Pharm. Sci. 2024. V. 10. P. 20. DOI: 10.1186/s43094-024-00589-2.
He B., Zhu S., Li J., Mo L., Li J., Liu Y., Song X., Hu M., Yang Z., Yuan J. Benzothiazole-based D-A-D type di-chroic dyes for dimming devices. J. Mol. Struct. 2025. V. 1330. P. 141521. DOI: 10.1016/j.molstruc.2025.141521.
Girase J.D., Nagar M.R., Jayakumar J., Jou J.H., Vaidyanathan S. New deep blue fluorophores based on benzo[d]thiazole group as acceptor core: Theoretical, synthe-sis, photophysical and electroluminescent investigation. J. Lumin. 2022. V. 248. P. 118992. DOI: 10.1016/j.jlumin.2022.118992.
Pang B., Liao C., Xu X., Yu L., Li R., Peng Q. Benzo[d]thiazole Based Wide Bandgap Donor Polymers Enable 19.54% Efficiency Organic Solar Cells Along with Desirable Batchto-Batch Reproducibility and General Applicability. Adv. Mater. 2023. V. 35. N 21. P. 2300631. DOI: 10.1002/adma.202300631.
Luo J., Peng S., Zhang J., Jin Y., Chen D., Mu Y., Xiao L., Hu D., Yang Q.D., Ji S., Min Y. New wide bandgap conjugated D-A copolymers based on Benzo[d]thiazole for efficient photovoltaics. Org. Electron. 2023. V. 120. P. 106860. DOI: 10.1016/j.orgel.2023.106860.
Li N.N., Wei T.T., Jin Z.B., Liu C.Q., Wang Z., Li F., Muddassir M., Prakash O., Kumar A., Liu J.Q. A novel dimer induced AIE smart material for fluorescence colorimet-ric detection of food freshness and Zn2+. J. Mol. Struct. 2024. V. 1315. P. 138985. DOI: 10.1016/j.molstruc.2024.138985.
Hoan D.Q., Cuong N.T., Vy N.T., Chi M.P., Thinh N.H., Hieu N.T., Thao L.P., Vinh N.T., Hai L.T. A Novel Ben-zo[d]Thiazole Derivative as Selective Fluorescent Chemosensors for Al3+ and Its AIE Properties. J. Fluoresc. 2025. DOI: 10.1007/s10895-025-04361-4.
Tardío C., Álvarez Conde J., Rodríguez A.M., Prieto P., Hoz A.D., Cabanillas-González J., Torres-Moya I. Do-nor–Acceptor–Donor 1H-Benzo[d]imidazole Derivatives as Optical Waveguides. Molecules. 2023. V. 28. N 12. P. 4631. DOI: 10.3390/molecules28124631.
Parkhoma K.Yu., Davydenkova E.D., Makhmudov R.R., Gorbunova I.A., Shipilovskikh D.A. Synthesis, in-tramolecular cyclization, and antinociceptive activity of 4-(het)aryl-4-oxo-2-[(3-ethoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyclohepta[b]-thiophen-2-yl)amino]but-2-enoic acids. Izv. AN. Ser. Khim. 2024. V. 73. N 11. P. 3359-3366 (in Rus-sian). DOI: 10.1007/s11172-024-4452-y.
Nikonov I.P., Sharavyeva Yu.O., Makhmudov R.R., Shipilovskikh D.A., Gorbunova I.A. Synthesis, Intramo-lecular Cyclization and Antinociceptive Activity of 4-(Het)Aryl-2-{[3-(Ethoxycarbonyl)-4-(4-R-Phenyl)Thiophen-2-Yl]Amino}-4-Oxobut-2-Enoic Acids. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2024. V. 67. N 11. P. 22-32. DOI: 10.6060/ivkkt.20246711.7055.
Sharavyeva Yu.O., Makhmudov R.R., Silaichev P.S., Shipilovskikh D.A., Gorbunova I.A. Synthesis and Study of Antinociceptive Activity of Substituted 2-(3-Cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-ylamino)-4-oxobut-2-enoates. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2024. V. 67. N 7. P. 19-27. DOI: 10.6060/ivkkt.20246707.7029.
Kozlov D.A., Lipin D.V., Gorbunova I.A., Shipilovskikh D.A., Timin A.S., Silaichev P.S., Makhmudov R.R., Shadrin V.M., Shipilovskikh S.A. Synthesis and Antino-ciceptive Activity of Substituted Derivatives of Potassium 1-Cyano-3-{(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]thiophen-2-yl)amino}-5-oxopenta-1,3-dien-2-olates. Russ. J. Gen. Chem. 2024. V. 94. N 5. P. 1024-1030. DOI: 10.1134/S1070363224050025.
Gorbunova I.A., Parkhoma K.Yu., Makhmudov R.R., Shipilovskikh D.A., Denislamova E.S., Timin A.S., Ship-ilovskikh S.A. Synthesis of Substituted 5-Amino-3-(R-carbonyl)-1-(2-oxoethylidene)-6,7,8,9-tetrahydrobenzo [4,5]thieno[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-2(1H)-ones with Antinociceptive Activity. Russ. J. Gen. Chem. 2024. V. 94. N 4. P. 779-787. DOI: 10.1134/S1070363224040066.
Gorbunova I.A., Okoneshnikova E.A., Makhmudov R.R., Shadrin V.M., Silaichev P.S., Shipilovskikh S.A., Shipilovskikh D.A. Synthesis and anti-inflammatory activity of N-substituted 4-aryl-2-[(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino]-4-oxobut-2-enamides. Izv. AN. Ser. Khim. 2024. V. 73. N 9. P. 2758-2764 (in Russian). DOI: 10.1007/s11172-024-4389-1.
Sharavyeva Yu.O., Gorbunova I.A., Makhmudov R.R., Shipilovskikh D.A., Silaichev P.S., Shipilovskikh S.A. Synthesis and anti-inflammatory activity of 4-aryl-2-[(3-cyanothiophen-2-yl)amino]-4-oxobut-2-enoates. Izv. AN. Ser. Khim. 2023. V. 72. N. 12. P. 3005-3012 (in Russian). DOI: 10.1007/s11172-023-4112-7.
Gorbunova I.A., Rogova A., Akhmetova D.R., Sidorov R.Yu., Priakhin E.E., Makhmudov R.R., Shipilovskikh D.A., Epifanovskaya O.S., Timin A.S., Shipilovskikh S.A. Design and onepot synthesis of new substituted pyr-rolo[1,2-a]thieno[3,2-e]pyrimidine as potential antitumor agents: in vitro and in vivo studies. Bioorg. Chem. 2024. V. 148. P. 107468. DOI: 10.1016/j.bioorg.2024.107468.
Gorbunova I.A., Rogova A., Parkhoma K.Yu., Shipilovskikh D.A., Karpov T.E., Makhmudov R.R., Timin A.S., Shipilovskikh S.A. Synthesis of 2-amino-1-(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and studies of their antitumor activity against melanoma cell line B16-F10. Izv. AN. Ser. Khim. 2024. V. 73. N 11. P. 3367-3371 (in Russian). DOI: 10.1007/s11172-024-4453-x.
Karpov T.E., Rogova A., Akhmetova D.R., Tishchenko Yu.A., Chinakova A.V., Lipin D.V., Gavrilova N.V., Gorbunova I.A., Shipilovskikh S.A., Timin A.S. Encapsulation of a small-molecule drug based on substituted 2-aminothiophenes in calcium carbonate carriers for therapy of melanoma. Biomater. Sci. 2024. V. 12. N 13. P. 3431-3445. DOI: 10.1039/D4BM00390J.
Siutkina A.I., Chashchina S.V., Makhmudov R.R., Novikova V.V., Chernov I.N., Igidov N.M. Synthesis, Analgesic and Antimicrobial Activity of N-Hetarylamides of 2-(2-(Diarylmethylene)Hydrazono)-5,5-Dimethyl-4-Oxohexanoic Acid. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2022. V. 65. N 3. P. 74-84. DOI: 10.6060/ivkkt.20226503.6522.
Gorbunova I.A., Shadrin V.M., Pulina N.A., Novikova V.V., Dubrovina S.S., Shipilovskikh D.A., Shipilovskikh S.A. Synthesis and Antibacterial Activity of 4-Oxo-2-thienylaminobut-2-enoic Acids. Russ. J. Gen. Chem. 2023. V. 93. N 1. P. 8-15. DOI: 10.1134/S1070363223010024.
Lipin D.V., Kozlov D.A., Shadrin V.M., Parkoma K.Yu., Starkov A.V., Shipilovskikh D.A., Pulina N.A., Shipilovskikh S.A. Synthesis and Hemostatic Activity of Substituted Potassium 1-Cyano-3-{(3-cyano-4,5,6,7-tetrahyd-robenzo[b]thiophen-2-yl)amino}-5-oxopenta-1,3-dien-2-olates. Russ. J. Org. Chem. 2023. V. 59. N 8. P. 1322-1328. DOI: 10.1134/S1070428023080055.
Zhestkij N.A., Efimova A.S., Timofeeva M., Novikov A.S., Gorbunova I.A., Shipilovskikh D.A., Dmitriev M.V., Shipilovskikh S.A., Milichko V.A. Chemical Tuning of Second Harmonic Generation Efficiency in Aminothio-phene-Based Molecular Microcrystals. J. Phys. Chem. C. 2024. V. 128. N 43. P. 18534-18539. DOI: 10.1021/acs.jpcc.4c04885.
Verbić T.Ž., Drakulić B.J., Zloh M.F., Pecelj J.R., Popović G.V., Juranić I.O. An LFER study of the protolytic equilibria of 4-aryl-2,4-dioxobutanoic acids in aqueous solutions. J. Serbian Chem. Soc. 2007. V. 72. N 12. P. 1201-1216. DOI: 10.2298/JSC0712201V.
Gewald K., Schinke E., Böttcher H. Heterocyclen aus CH‐aciden Nitrilen, VIII. 2‐Amino‐thiophene aus methylenaktiven Nitrilen, Carbonylverbindungen und Schwefel. Chem. Ber. 1966. V. 99. N 1. P. 94-100. DOI: 10.1002/cber.19660990116.
AlNeyadi S.S., Salem A.A., Ghattas M.A., Atatreh N., Abdou I.M. Antibacterial activity and mechanism of action of the benzazole acrylonitrile-based compounds: In vitro, spectroscopic, and docking studies. Eur. J. Med. Chem. 2017. V. 136. P. 270-282. DOI: 10.1016/j.ejmech.2017.05.010.
Lu H.Y., Barve I.J., Selvaraju M., Sun C.M. One-Pot Synthesis of Unsymmetrical Bis-Heterocycles: Benzimidazole-, Benzoxazole-, and Benzothiazole-Linked Thiazolidines. ACS Comb. Sci. 2020. V. 22. N 1. P. 42-48. DOI: 10.1021/acscombsci.9b00161.
