СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СОЛЕЙ АММОНИЯ, СОДЕРЖАЩИХ ЦИКЛОАЦЕТАЛЬНЫЙ ФРАГМЕНТ
Аннотация
Взаимодействием аминов различного строения (пиридина, 2-метил-пиридина,
4-винил-пиридина, 4-(1,3-диоксолан-2-ил)пиридина)) с бромпроизводными (бромистым аллилом, бензилом и 2-β-бромэтил-1,3-диоксоланом) синтезированы в термических условиях новые четвертичные аммонийные соли, содержащие аллильный (1-аллилпиридиниум-, 1-аллил-4-винилпиридиниум- и 1-аллил-4-(1,3-диоксолан-2-ил)пиридиниум бромиды), бензильный (1-бензил-4-винилпиридиниум-, 1-бензил-4-(1,3-диоксолан-2-ил)пиридиниум бромиды) или 1,3-диоксоланоаый (1-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]пиридиниум-, 1-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]-2-метилпиридиниум-, 4-(1,3-диоксан-2ил)-1-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]пиридиниум бромиды) фрагменты. Установлено, что в отличие от ацетонитрила, при использовании метилэтилкетона в качестве растворителя, время синтеза сокращается в 2 раза, при этом выход и селективность остаются прежними (≥ 95%). Лучший выход солей был достигнут при использовании бромистого аллила (1-аллилпиридиниум бромид), при алкилировании гетероциклических оснований (пиридина, 2-метил-пиридина, 4-винил-пиридина, 4-(1,3-диоксолан-2-ил)пиридина) 2-β-бромэтил-1,3-диоксоланом выход соответствующих ЧАС снижался до 70% (1-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]-2-метилпиридиниум бромид). Методами ЯМР-спектроскопии подробно изучены структуры полученных соединений. Определена цитотоксическая активность полученных солей с помощью МТТ-метода in vitro по отношению к условно-нормальным клеточным линиям Hek293 (эмбриональные клетки почки человека) и к опухолевым линиям: HTC-116 (колоректальная карцинома человека), MCF-7 (аденокарцинома молочной железы человека), HepG2 (гепатоцеллюлярная карцинома человека). Найдено, что полученные соли не токсичны по отношению к условно-нормальным и опухолевым клеточным линиям, кроме 1-бензил-4-винилпиридиниум бромида, проявляющего умеренную цитотоксическую активность в отношении указанных клеточных культур. Так, для клеток HEK293 концентрация IC50 составила 75,48 ± 9,26мкМ, IC50 = 46,16 ± 5,76 для клеток MCF-7, IC50 =61,85 ± 3,41для клеток HepG2, IC50 = 58,88 ± 2,59 для клеток HCT-116.
Для цитирования:
Борисова Ю.Г., Султанова Р.М., Злотский С.С. Синтез и биологическая активность солей аммония, содержащих циклоацетальный фрагмент. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2025. Т. 68. Вып. 2. С. 46-51. DOI: 10.6060/ivkkt.20256802.7127.
Литература
Madaan P., Tyagi V.K. Quaternary pyridinium salts: A Review. J. Oleo Sci. 2008. V. 57. N 4. Р. 197–215. DOI: 10.5650/jos.57.197.
Blake L.C., Roy A., Neul D., Schoenen F.J., Aubé J., Scott E.E. Benzylmorpholine analogs as selective inhibitors of lung cytochrome p450 2a13 for the chemoprevention of lung cancer in tobacco users. Pharm. Res. 2013. V. 30. N 9. Р. 2290–2302. DOI: 10.1007/s11095-013-1054-z.
Sakhabutdinova G.N., Yakovenko E.A., Raskil’dina G.Z., Zlotskii S.S. Synthesis and catalytic activity of qua-ternary ammonium salts containing gem-dichlorocyclopropane and 1,3-dioxolane fragments. Russ. J. Appl. Chem. 2020. V. 93. N 7. Р. 967–972. DOI: 10.1134/s1070427220070046.
Macchia B., Cervetto L., Demontis G.C., Domiano P., Longoni B., Macchia M. Synthesis and dopaminergic properties of the two enantiomers of 3-(3,4-dimethylphenyl)-1-propylpiperidine, a potent and selective dopamine D4 receptor ligand. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. V. 11. N 2. Р. 223–226. DOI: 10.1016/s0960-894x(00)00633-8.
Kushnazarova R.A., Mirgorodskaya A.B., Kuznetsov D.M., Vasilieva E.A., Amerhanova S.K., Voloshina A.D., Zakharova L.Ya. Piperidinium surfactants functionalized with carbamate fragment: Aggregation, antimicrobial activity and cytotoxicity. Biochim. Biophys. Acta Gen. Subj. 2024. V. 1868. N 3. Р. 130562. DOI: 10.1016/j.bbagen.2024.130562.
Mirgorodskaya A.B., Kushnazarova R.A., Voloshina A.D., Amerhanova S.K., Lenina O.A., Petrov K.A., Zakharova L.Ya. Improvement of aggregation behavior, toxicity and antimicrobial properties of hydroxypiperidinium surfactants by the formation of mixed micelles with tween 80. J. Molec. Liq. 2023. V. 384. Р. 122289. DOI: 10.1016/j.molliq.2023.122289.
Kwaśniewska D., Chen Y.L., Wieczorek D. Biological Activity of Quaternary Ammonium Salts. Pathogens. 2020. V. 9. N 6. Р. 459. DOI: 10.3390/pathogens9060459.
Conejo-García A., Pisani L., del Carmen Núñez M., Catto M., Nicolotti O., Leonetti F., Carotti A. Homodimeric bisquaternary heterocyclic ammonium salts as potent acetyl- and butyrylcholinesterase inhibitors: a systematic investigation of the influence of linker and cationic heads over Affinity and selectivity. J. Med. Chem. 2011. V. 54. N 8. Р. 2627–2645. DOI: 10.1021/jm101299d.
Li T.H., Jing C.Q. Gao K.L., Yue W.Y., Li S.F. Cytotox-icity of 1-dodecyl-3-methylimidazolium bromide on HepG2 cells. Genet. Molec. Res. 2015. V. 14. N 4. Р. 13342–13348. DOI: 10.4238/2015.october.26.3.
Nadagouda M.N., Vijayasarathy P., Sin A., Nam H., Khan S., Parambath J. B.M., Mohamed A.A. Antimicro-bial activity of quaternary ammonium salts: structure-activity relationship. Med. Chem. Res. 2022. V. 31. N 10. Р. 3110. DOI: 10.1007/s00044-022-02924-9.
Gollagani V.B., Kondapuram S.K., Shamsudeen A.F., Coumar M.S., Selvin J., Kannan T. Synthesis, antituber-cular evaluation, and molecular docking studies of hybrid pyridinium salts derived from isoniazid. Drug Dev Res. 2023. V. 84. N 3. Р. 470-483. DOI: 10.1002/ddr.22039.
Khusnutdinova N.S., Sakhabutdinova G.N., Raskil’dina G.Z., Meshcheryakova S.A., Zlotsky S.S., Sultanova R.M. Synthesis and biological activity of diterpenic acids esters containing a cycloacetal fragment. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2022. V. 65. N 4. P. 6-12. DOI: 10.6060/ivkkt.20226504.6516.
Goebel T., Ulmer D., Projahn H., Kloeckner J., Heller E., Glaser M., Holzgrabe U. In search of novel agents for therapy of tropical diseases and human immunodeficiency virus. J. Med. Chem. 2008. V. 51. N 2. Р. 238–250. DOI: 10.1021/ jm070763y.
Hobson S.T., Boecker J.D., Gifford J.H., Nohe T.L., Wierks C.H. Synthesis and unusual stability of pyridine and n-methyl pyridinium 1,3-dioxolanes. J. Heterocycl. Chem. 2003. V. 40. N 2. Р. 277–282. DOI: 10.1002/jhet.5570400212.
Sikora K, Jędrzejczak J, Bauer M, Neubauer D, Jaśkiewicz M, Szaryńska M. Quaternary ammonium salts of cationic lipopeptides with lysine residues-synthesis, antimicrobial, hemolytic and cytotoxic activities. Probiotics Antimicrob. Proteins. 2023. V. 15. N 6. Р. 1465-1483.
Raskil’dina G.Z., Borisova Yu.G., Vereshchagin A.N., Detusheva E.V., Sultanova R.M., Zlotskii S.S. Biological Activity of Quaternary ammonium salts containing 1,3-dioxolane or gem-dichlorocyclopropane fragment. Rev. Adv. Chem. 2024. V. 14. N 1. Р. 16–21. DOI: 10.1134/S2634827624600105.
Musin A.I., Borisova Yu.G., Raskildina G.Z., Spirikhin L.V., Sultanova R.M., Zlotsky S.S. Synthesis, structure and biological activity of 2,2,4-trisubstituted of 1,3-dioxolanes. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2023. V. 66. N 9. P. 20-27. DOI: 10.6060/ivkkt.20236609.6829.
Sultanova R.M. Borisova Yu.G., Khusnutdinova N.S., Raskil’dina G.Z., Zlotskii S.S. 1,3-Dioxacyclanes: synthesis based on petrochemicals, chemical transformations, and applications. Russ. Chem. Bull. 2023. V. 72. N 10. P. 2297-2318. DOI: 10.1007/s11172-023-4027-3.
Sultanova R.M., Khusnutdinova N.S., Borisova Yu.G., Raskildina G.Z., Meshcheryakova S.A., Zlotsky S.S., Valiullina Z.A., Karamova E.V., Samorodov A.V. Syn-thesis and in vitro study of the anticoagulation and an-tiplatelet activity of abietic and maleopimaric acid amides. Pharmaceut. Chem. J. 2024. V. 57. N 11. P. 1712-1716. DOI: 10.1007/ s11094-024-03070-9.
Raskil’dina G.Z., Borisova Yu.G., Nurlanova S.N., Bashirov I.I, Fahretdinova A.K., Purygin P.P., Zlotsky S.S., Zarubin Yu.P. Anticoagulation and antiaggregation activities of a number of substituted gemdichlorocyclopropanes and 1,3-dioxacycloalkanes. Butlerov Commun. 2022. V. 70. N 5. Р. 86-91 (in Russian).
Kuz´mina U.Sh., Raskil´dina G.Z., Ishmetova D.V., Sakhabutdinova G.N., Dzhumaev Sh.Sh., Borisova Yu.G., Vakhitova Yu.V., Zlotskii S.S. Cytotoxic activity against SH-SY5Y neuroblastoma cells of heterocyclic compounds containing gemdichlorocyclopropane and/or 1,3-dioxacycloalkane fragments. Parm. Chem. J. 2021. V. 55. N 2. P. 1–6. DOI: 10.1007/s11094-022-02574-6.
