НАНОАГРЕГАТЫ ПОРФИРИНОВ С ЗАРЯЖЕННЫМИ ГРУППАМИ И ИХ АНАЛОГОВ В ВОДЕ И ВОДНЫХ РАСТВОРАХ НОСИТЕЛЕЙ МИЦЕЛЛЯРНОГО И ПОЛИМЕРНОГО ТИПА
Аннотация
Агрегация в большинстве случаев является негативным фактором, существенно снижающим биодоступность фотосенсибилизаторов (ФС), которые применяются в качестве препаратов при фотодинамической терапии (ФДТ) неглубинных опухолевых заболеваний и поверхностных антибиотикорезистентных инфекций. Агрегированные формы ФС не только характеризуются низким квантовым выходом активных форм кислорода (АФК), необходимых для реализации ФДТ, но и могут приводить к нарушению проходимости мелких кровеносных сосудов. В настоящей работе проведено исследование условий образования и анализ размеров агрегированных форм ряда потенциальных ФС порфиринового, хлоринового, фталоцианинового и коррольного ряда, несущих заместители ионного типа, в воде, а также в водных растворах неионогенного ПАВ Твин 80 и поливинилпирролидона (ПВП) методом электронной спектроскопии и динамического светорассеяния (ДРС). Показано, что все изученные ФС, в зависимости от степени их гидрофильности, могут образовывать субнано- или наноагрегаты в интервале концентраций 10-3 – 10-6 моль/кг. При этом образование ассоциированных / агрегированных форм макрогетероциклов (МГЦ), в особенности хлоринового и фталоцианинового типа, надежно регистрируется в электронных спектрах поглощения (ЭСП), которые, однако, в отличие от ДРС, не позволяют различить формирование в растворе субнано- и наночастиц. Было установлено, что склонность катионных хлориновых фотосенсибилизаторов к наноагрегации снижается по мере накопления в молекуле заряженных групп, а повышение концентрации ФС в водном растворе во всех изученных случаях ведет к уширению профиля распределения агрегатов по размерам и понижению интенсивности мод. Негативного влияния агрегации ФС на эффективность ФДТ можно избежать, применяя биосовместимые солюбилизирующие добавки средств пассивной доставки мицеллярного или полимерного типа. Показано, что эффективность дезагрегации ФС в присутствии носителей определяется степенью гидрофильности молекул.
Для цитирования:
Березин Д.Б., Бондарева Т.В., Шухто О.В., Кустова Т.В., Разговоров П.Б., Кустов А.В. Наноагрегаты порфиринов с заряженными группами и их аналогов в воде и водных растворах носителей мицеллярного и полимерного типа. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2025. Т. 68. Вып. 6. С. 70-82. DOI: 10.6060/ivkkt.20256806.7166.
Литература
Aggarwal A., Samaroo D., Jovanovic I.R., Singh S., Tuz M.P., Mackiewicz M.R. Porphyrinoid-based photosensitizers for diagnostic and therapeutic applications: An update. J. Porph. Phthaloc. 2019 V. 23. N 07n08. P. 729-765. DOI: 10.1142/S1088424619300118.
Malatesti N., Munitic I., Jurak I. Porphyrin-based cationic amphiphilic photosensitisers as potential anticancer, antimicrobial and immunosuppressive agents. Biophys. Rev. 2017. V. 9. N 2. P. 149-168. DOI: 10.1007/s12551-017-0257-7.
Abrahamse H., Hamblin M.R. New photosensitizers for photodynamic therapy. Biochem. J. 2016. V. 473. N 4. P. 347-364. DOI: 10.1042/BJ20150942.
Klausen M., Ucuncu M., Bradley M. Design of photosen-sitizing agents for targeted antimicrobial photodynamic therapy. Molecules. 2020. V. 25. N 22. P. 5239. DOI: 10.3390/molecules25225239.
Sobotta L., Skupin-Mrugalska P., Piskorz J., Mielcarek J. Porphyrinoid photosensitizers mediated photodynamic inactivation against bacteria. Eur. J. Med. Chem. 2019. V. 175. P. 72-106. DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.04.057.
Zhang J., Jiang C., Longo J.P.F., Azevedo R.B., Zhang H., Muehlmann L.A. An updated overview on the devel-opment of new photosensitizers for anticancer photodynamic therapy. Acta Pharm. Sinica. B. 2018. V. 8. N 2. P. 137-146. DOI: 10.1016/j.apsb.2017.09.003.
Van Straten D., Mashayekhi V., de Bruijn H.S., Oliveira S., Robinson D.J. Oncologic photodynamic therapy: basic principles, current clinical status and future directions. Cancers. 2017. V. 9. N 2. P. 19. DOI: 10.3390/cancers9020019.
Cieplik F., Deng D., Crielaard W., Buchalla W., Hellwig E., Al-Ahmad A., Maisch T. Antimicrobial photodynamic therapy–what we know and what we don't. Crit. Rev. Microbiol. 2018. V. 44. N 5. P. 571-589. DOI: 10.1080/1040841X.2018.1467876.
Algorri J.F., Ochoa M., Roldán-Varona P., Rodríguez-Cobo L., López-Higuera J.M. Photodynamic therapy: a compendium of latest reviews. Cancers. 2021. V. 13. N 17. P. 4447. DOI: 10.3390/cancers13174447.
D˛abrowski J.M., Arnaut L.G. Photodynamic therapy (PDT) of cancer: From local to systemic treatment. Photochem. Photobiol. Sci. 2015. V. 14. N 10. P. 1765-1780. DOI: 10.1039/C5PP00132C.
Koifman O.I., Ageeva T.A., Kuzmina N.S., Otvagin V.F., Nyuchev A.V., Fedorov A.Yu., Belykh D.V., Lebedeva N.Sh., Yurina E.S., Syrbu S.A., Koifman M.O., Gubarev Yu.A., Bunin D.A., Gorbunova Yu.G., Martynov A.G., Tsivadze A.Yu., Dudkin S.V., Lyubimtsev A.V., Maiorova L.A., Kishalova M.B., Petrova M.V., Sheinin V.B., Tyurin V.S., Zamilatskov I.A., Zenkevich E.I., Morshnev Ph.K., Berezin D.B., Drondel E.A., Kustov A.V., Pogorilyy V.A., Noev A.N., Eshtukova-Shcheglova E.A., Plotnikova E.A., Plyutinskaya A.D., Morozova N.B., Pankratov A.A., Grin M.A., Abramova O.B., Kozlovtseva E.A., Drozhzhina V.V., Filonenko E.V., Kaprin A.D., Ryabova A.V., Pominova D.V., Romanishkin I.D., Makarov V.I., Loschenov V.B., Zhdanova K.A., Ivantsova A.V., Bortnevskaya Yu.S., Bragina N.A., Solovieva A.B., Kuryanova A.S., Timashev P.S. Synthesis strategy of tetrapyrrolic photosensitizers for their practical application in photodynamic therapy. Macroheterocycles. 2022. V. 15. N 4. P. 207-304. DOI: 10.6060/mhc224870k.
Zhdanova K.A., Savelyeva I.O., Ignatova A.A., Gradova M.A., Gradov O.V., Lobanov A.V., Feofanov A.V., Mironov A.F., Bragina N.A. Synthesis and photodynamic antimicrobial activity of amphiphilic meso-arylporphyrins with pyridyl moieties. Dyes Pigm. 2020. P. 181. P. 108561. DOI: 10.1016/j.dyepig.2020.108561.
Xu T., Mi L., Namulinda T., Yan Y.J., Meerovich G.A., Reshetov I.V., Kogan E.A., Chen Z.L. Quaternary ammo-nium cations conjugated 5, 15-diaryltetranaphtho [2, 3] porphyrins as photosensitizers for photodynamic therapy. Eur. J. Med. Chem. 2024. V. 267. P. 116228. DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116228.
Suvorov N., Pogorilyy V., Diachkova E., Vasil’ev Y., Mironov A., Grin M. Derivatives of natural chlorophylls as agents for antimicrobial photodynamic therapy. Int. J. Mol. Sci. 2021. V. 22. N 12. P. 6392. DOI: 10.3390/ijms22126392.
Kustov A.V. Natural chlorin photosensitizers and potentiating agents for antimicrobial photodynamic therapy. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2023. V. 66. N 12. P. 32-40. DOI: 10.6060/ ivkkt.20236612.6902.
Magadla A., Babu B., Mack J., Nyokong T. Positively charged styryl pyridine substituted Zn (II) phthalocyanines for photodynamic therapy and photoantimicrobial chemother-apy: effect of the number of charges. Dalton Trans. 2021. V. 50. N 26. P. 9129-9136. DOI: doi.org/10.1039/D1DT01047F.
Wang A., Zhou R., Zhou L., Sun K., Jiang J., Wei S. Positively charged phthalocyanine ε-arginine conjugates as efficient photosensitizer for photodynamic therapy. Bioorg. Med. Chem. 2017. V. 25. N 5. P. 1643-1651. DOI: 10.1016/j.bmc.2017.01.029.
Berezin D.B., Makarov V.V., Znoyko S.A., Mayzlish V.E., Kustov A.V. Aggregation water soluble octaanionic phthalocyanines behavior and their photoinactivation antimi-crobial effect in vitro. Mend. Commun. 2020. V. 30. N 5. P. 621-623. DOI: 10.1016/j.mencom.2020.09.023.
Bonnett R. Photosensitizers of the porphyrin and phthalocy-anine series for photodynamic therapy. Chem. Soc. Rev. 1995. V. 24. N 1. P. 19-33. DOI: 10.1039/cs9952400019.
Kustov A.V., Berezin D.B., Strelnikov A.I., Lapochkina N.P. Antitumor and antimicrobial photodynamic therapy: mechanisms, targets, clinical and laboratory studies. M.: Lar-go. 2020. 108 p. (in Russian).
Kim T.E., Chang J.E. Recent studies in photodynamic therapy for cancer treatment: From basic research to clinical trials. Pharmaceutics. 2023. V. 15. N 9. P. 2257. DOI: 10.3390/pharmaceutics15092257.
Huang L., Krayer M., Roubil J.G., Huang Y.Y., Holten D., Lindsey J.S., Hamblin M.R. Stable synthetic mono-substituted cationic bacteriochlorins mediate selective broad-spectrum photoinactivation of drugresistant pathogens at nanomolar concentrations. J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 2014. V. 141. P. 119-127. DOI: 10.1016/j.jphotobiol.2014.09.016.
Vecchio D., Dai T., Huang L., Fantetti L., Roncucci G., Hamblin M.R. Antimicrobial photodynamic therapy with RLP068 kills methicillin‐resistant Staphylococcus aureus and improves wound healing in a mouse model of infected skin abrasion PDT with RLP068/Cl in infected mouse skin abrasion. J. Biophotonics. 2013. V. 6. N 9. P. 733-742. DOI: 10.1002/jbio.201200121.
Sułek A., Pucelik B., Kobielusz M., Barzowska A., Dąbrowski J.M. Photodynamic inactivation of bacteria with porphyrin derivatives: effect of charge, lipophilicity, ROS generation, and cellular uptake on their biological activity in vitro. Int. J. Molec. Sci. 2020. V. 21. N 22. P. 8716. DOI: 10.3390/ijms21228716.
Kustov A.V., Berezin D.B., Zorin V.P., Morshnev P.K., Kukushkina N.V., Krestyaninov M.A., Kustova T.V., Strelnikov A.I., Lyalyakina E.V., Zorina T.E., Abramova O.B., Kozlovtseva E.A. Monocationic chlorin as a promising photosensitizer for antitumor and antimicrobial photodynamic therapy. Pharmaceutics. 2023. V. 15. N 1. P. 61. DOI: 10.3390/pharmaceutics15010061.
Kustov A.V., Kustova T.V., Belykh D.V., Khudyaeva I.S., Berezin D.B. Synthesis and investigation of novel chlorin sensitizers containing the myristic acid residue for antimi-crobial photodynamic therapy. Dyes Pigm. 2020. V. 173. P. 107948. DOI: 10.1016/j.dyepig.2019.107948.
Berezin D.B., Kruchin S.O., Kukushkina N.V., Venediktov E.A., Koifman M.O., Kustov A.V. Water-soluble dicationic deuteroporphyrin derivative for antimicrobial PDT: singlet oxygen generation, passive carrier interaction and nosocomial bacterial strains inactivation. Photochem. 2023. V. 3. N 1. P. 171-186. DOI: 10.3390/photochem3010011.
Kustov A.V., Kukushkina N.V., Lyalyakina E.V., Solo-monova N.N., Gagua A.K., Koifman O.I., Berezin D.B. Monocationic chlorin photosensitizer for efficient photoinac-tivation of antibiotic-resistant Gramnegative microorganisms. Doklady Chem. 2023. V. 508. N 1. P. 32-35. DOI: 10.1134/S0012500823700155.
Jensen T.J., Vicente M.G.H., Luguya R., Norton J., Fronczek F.R., Smith K.M. Effect of overall charge and charge distribution on cellular uptake, distribution and photo-toxicity of cationic porphyrins in HEp2 cells. J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 2010. V. 100. N 2. P. 100-111. DOI: 10.1016/j.jphotobiol.2010.05.007.
Kollar J., Machacek M., Halaskova M., Lenco J., Kucera R., Demuth J., Rohlickova M., Hasonova K., Miletin M., Novakova V., Zimcik P. Cationic versus anionic phthalocy-anines for photodynamic therapy: What a difference the charge makes. J. Med. Chem. 2020. V. 63. N 14. P. 7616-7632. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00481.
Saenz C., Ethirajan M., Tracy E.C., Bowman M.J., Cacaccio J., Ohulchanskyy T., Baumann H., Pandey R.K. Charged groups on pyropheophorbide-based photosen-sitizers dictate uptake by tumor cells and photodynamic therapy efficacy. J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 2022. V. 227. P. 112375. DOI: 10.1016/j.jphotobiol.2021.112375.
Dąbrowski J.M. Reactive oxygen species in photodynamic therapy: mechanisms of their generation and potentiation. Adv. Inorg. Chem., Acad. Press. 2017. V. 70. Ch. 9. P. 343-394. DOI: 10.1016/bs.adioch.2017.03.002.
Kustov A., Morshnev P., Kukushkina N., Krestyaninov M., Smirnova N., Berezin D., Kokurina G., Belykh D. The effect of molecular structure of chlorin photosensitizers on photo-bleaching of 1,3-diphenylisobenzofuran – the possible evidence of iodine reactive species formation. Compt. Rend. Chim. 2022. V. 25. G1. P. 97-102. DOI: 10.5802/crchim.158.
Kustov A.V., Smirnova N.L., Berezin D.B., Berezin M.B. Blood porphyrins in binary mixtures of N,N-dimethylformamide with 1-octanol and chloroform: The en-ergetics of solvation,(solute+cosolvent) interactions and model calculations. J. Chem. Thermodyn. 2015. V. 83. P. 104-109. DOI: 10.1016/j.jct.2014.12.013.
Kustov A.V., Morshnev P.K., Kukushkina N.V., Smirnova N.L., Berezin D.B., Karimov D.R., Shukhto O.V., Kustova T.V., Belykh D.V., Mal’shakova M.V., Zorin V.P., Zorina T.E. Solvation, cancer cell photoinactivation and the interaction of chlorin photosensitizers with a potential passive carrier non-Ionic surfactant Tween 80. Int. J. Mol. Sci. 2022. V. 23. P. 5294. DOI: 10.3390/ijms23105294.
Jori G. In vivo transport and pharmacokinetic behaviour of tumour photosensitizers. Photosensitizing compounds: their chemistry, biology and clinical use: Ciba Foundation Sympo-sium 146. Chichester. UK: John Wiley & Sons, Ltd., 2007. P. 78-94. DOI: 10.1002/9780470513842.ch6.
Morshnev P.K., Kustov A.V., Drondel E.A., Khlydeev I.I., Abramova O.B., Yaroslavtseva-Isaeva E.B., Lyal-yakina E.V., Koifman M.O., Berezin D.B. The interaction of chlorin photosensitizers for photodynamic therapy with blood transport proteins. J. Molec. Liq. 2023. V. 390. P. 123116. DOI: 10.1016/j.molliq.2023.123116.
Bunin D.A., Martynov A.G., Gvozdev D.A., Gorbunova Y.G. Phthalocyanine aggregates in the photodynamic therapy: dogmas, controversies, and future prospects. Biophys. Rev. 2023. V. 15. N 5. P. 983-998. DOI: 10.1007/s12551-023-01129-7.
Berezin D.B., Makarov V.V., Aleksandriyskiy V.V., Krestyaninov M.A., Kustova T.V., Razgovorov P.B., Kustov A.V. NMR Spectral study of the interaction of tricationic chlorin sensitizer for photodynamic therapy with pas-sive delivery vehicles. J. Appl. Spectrosc. 2023. V. 90. N 3. P. 526-534. DOI: 10.1007/s10812-023-01563-1.
Berezin D.B., Solodukhin T.N., Shukhto O.V., Belykh D.V., Startseva O.M., Khudyaeva I.S., Kustov A.V. As-sociation of hydrophilic derivatives of chlorophyll a in ethanol–water and ethanol–water–solubilizer systems. Russ. Chem. Bull. 2018. V. 67. N 7. P. 1273-1279. DOI: 10.1007/s11172-018-2212-6.
Shukhto O.V., Berezin D.B., Khudyaeva I.S., Belykh D.V. Aggregation of hydrophobic chlorins with fragments of antimicrobial drugs in aqueous solutions of ethanol and Tween 80. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2021. V. 64. N 11. P. 86-96. DOI: 10.6060/ivkkt.20216411.6500.
Batov D.V., Kustov A.V., Kruchin S.O., Makarov V.V., Berezin D.B. Aggregation of cationic chlorin e6 derivatives in water and aqueous solutions of polyvinilpyrrolidone. J. Struct. Chem. 2019. V. 60. N 3. P. 443-448. DOI: 10.1134/S0022476619030120.
Kustov A.V., Krestyaninov M.A., Kruchin S.O., Shu-khto O.V., Kustova T.V., Belykh D.V., Khudyaeva I.S., Koifman M.O., Razgovorov P.B., Berezin D.B. Interaction of cationic chlorin photosensitizers with non-ionic surfactant Tween 80. Mend. Commun. 2021. V. 31. N 1. P. 65-67. DOI: 10.1016/j.mencom.2021.01.019.
Yakavets I., Millard M., Zorin V., Lassalle H.P., Bezdetnaya L. Current state of the nanoscale delivery sys-tems for temoporfin-based photodynamic therapy: Advanced delivery strategies. J. Contr. Release. 2019. V. 304. P. 268-287. DOI: 10.1016/j.jconrel.2019.05.035.
Thomas A.P., Saneesh Babu P.S., Asha Nair S., Rama-krishnan S., Ramaiah D., Chandrashekar T.K., Sriniva-san A., Radhakrishna Pillai M. meso-Tetrakis(p-sulfonatophenyl) N-confused porphyrin tetrasodium salt: a potential sensitizer for photodynamic therapy. J. Med. Chem. 2012. V. 55. N 11. P. 5110-5120. DOI: 10.1021/jm300009q.
Gushchina O.I., Larkina E.A., Mironov A.F. Synthesis of cationic derivatives of chlorin е6. Macroheterocycles. 2014. V. 7. N 4. P. 414-416. DOI: 10.6060/mhc140931g.
Tarabukina I.S., Belykh D.V., Startseva O.M., Patov S.A. Novel dicationic derivatives of chlorin e6. Macroheter-ocycles. 2015. V. 8. N 2. P. 168-176. DOI: 10.6060/mhc150456b.
Gershman Z., Goldberg I., Gross Z. DNA binding and catalytic properties of positively charged corroles. Angew. Chem. Int. Ed. 2007. V. 46. N 23. P. 4320-4324. DOI: 10.1002/ange.200700757.
Giovannetti R. The use of spectrophotometry UV-Vis for the study of porphyrins. In: Nanotechnology and Nano-materials, Macro to Nano Spectroscopy. Ed. by J.Uddin. Croatia: InTech: Rijeka. 2012. P. 87-108. DOI: 10.5772/38797.
Ivanova Yu.B., Kochkina N.E., Mamardashvili N.Zh. Aggregation of ms-monopyridyl-β-octaalkylporphyrins in dichloromethane in the presence of Pd (II). ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2020. V. 63. N 11. P. 35-40. DOI: 10.6060/ivkkt.20206311.6252.
Vashurin A.S., Bobrov A.V., Botnar’ A.A., Bychkova A.N., Gornukhina O.V., Grechin O.V., Erzunov D.A., Kovanova M.A., Ksenofontova K.V., Kuznetsov V.V., Lefedova O.V., Latypova A.R., Litova N.A., Marfin Yu.S., Pukhovskaya S.G., Tarasyuk I.A., Tikhomirova T.V., Rumyantsev E.V., Usol’tsev S.D., Philippov D.V. Chemistry of liquid phase systems and functional materials based on coordination compounds of linear and cyclic polypyrroles. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2023. V. 66. N 7. P. 76-97. DOI: 10.6060/ivkkt.20236607.6840j.
Čunderlı́ková B., Gangeskar L., Moan J. Acidbase properties of chlorin e6: relation to cellular uptake. J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 1999. V. 53. N 1-3. P. 81-90. DOI: 10.1016/S1011-1344(99)00130-X.
Kustov A.V., Berezin D.B., Kruchin S.O., Batov D.V. Interaction of macrocyclic dicationic photosensitizers with tween 80. Russ. J. Phys. Chem. A. 2022. V. 96. N 4. P. 793-799. DOI: 10.31857/S0044453722040197.
